Inhibitory effect of intrathecally administered AM404, an endocannabinoid reuptake inhibitor, on neuropathic pain in a rat chronic constriction injury model
Inhibitory effect of intrathecally administered AM404, an endocannabinoid reuptake inhibitor, on neuropathic pain in a rat chronic constriction injury model
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鞘内注射内源性大麻素再摄取抑制剂 AM404 对大鼠慢性缩窄性损伤模型神经病理性疼痛的抑制作用
DOI：
10.1007/s43440-021-00250-2
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
4.4
通讯作者：
Terada T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Haranishi Y;Hara K;Terada T
背景内源性大麻素系统可调节多种疼痛状况。全身给药 AM404（一种内源性大麻素再摄取抑制剂）通过激活内源性大麻素系统发挥抗伤害作用。然而，AM404作用的机制和位点尚不完全清楚。在此，我们探讨了 AM404 对脊髓部位神经性疼痛的影响。方法对雄性 Sprague-Dawley 大鼠进行坐骨神经慢性压迫性损伤 (CCI)。分别使用电子 von Frey 试验和冷板试验检查鞘内施用 AM404 对机械和冷痛觉过敏的影响。使用旋转测试评估运动协调性。为了了解 AM404 的作用机制，我们测试了用 1 型大麻素 (CB1) 受体拮抗剂 AM251、CB2 受体拮抗剂 AM630 和 1 型瞬时受体电位香草酸类 (TRPV1) 拮抗剂辣椒西平预处理的效果。结果 AM404 减轻了机械性和冷痛觉过敏，对运动协调性的影响最小。 AM251 显着抑制 AM404 的抗痛觉过敏作用，而辣椒西平显示出增强作用。 结论这些结果表明，AM404 主要通过脊髓部位的 CB1 受体激活发挥抗痛觉过敏作用，但不是 CB2 受体。 TRPV1 受体似乎在 CCI 大鼠中发挥促伤害作用。内源性大麻素再摄取抑制剂可能是治疗神经性疼痛的有希望的候选疗法。
BackgroundThe endocannabinoid system modulates a wide variety of pain conditions. Systemically administered AM404, an endocannabinoid reuptake inhibitor, exerts antinociceptive effects via activation of the endocannabinoid system. However, the mechanism and site of AM404 action are not fully understood. Here, we explored the effect of AM404 on neuropathic pain at the site of the spinal cord.MethodsMale Sprague–Dawley rats were subjected to chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve. The effects of intrathecal administration of AM404 on mechanical and cold hyperalgesia were examined using the electronic von Frey test and cold plate test, respectively. Motor coordination was assessed using the rotarod test. To understand the mechanisms underlying the action of AM404, we tested the effects of pretreatment with the cannabinoid type 1 (CB1) receptor antagonist AM251, CB2receptor antagonist AM630, and transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1) antagonist capsazepine.ResultsAM404 attenuated mechanical and cold hyperalgesia with minimal effects on motor coordination. AM251 significantly inhibited the antihyperalgesic action of AM404, whereas capsazepine showed a potentiating effect.ConclusionsThese results indicate that AM404 exerts antihyperalgesic effects primarily via CB1, but not CB2, receptor activation at the site of the spinal cord. TRPV1 receptors appear to play a pronociceptive role in CCI rats. The endocannabinoid reuptake inhibitor may be a promising candidate treatment for neuropathic pain.
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