Structure of the LKB1-STRAD-MO25 complex reveals an allosteric mechanism of kinase activation.
Structure of the LKB1-STRAD-MO25 complex reveals an allosteric mechanism of kinase activation.
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DOI：
10.1126/science.1178377
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发表时间：
2009-12-18
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
van Aalten DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zeqiraj E;Filippi BM;Deak M;Alessi DR;van Aalten DM
LKB1肿瘤抑制因子是一种控制腺嘌呤单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性的蛋白激酶。LKB1活性由假激酶STRADα和支架蛋白MO25α通过一种未知的、磷酸化无关的机制调节。我们描述了核心异三聚体LKB1- strad α- mo25 α复合物的结构，揭示了LKB1激活的不寻常的变构机制。STRADα采用活性蛋白激酶典型的封闭构象，并作为假底物结合LKB1。STRADα和MO25α促进LKB1的活性构象，MO25α与LKB1激活环相互作用稳定了LKB1的活性构象。这种先前描述的激酶激活机制可能与理解其他假激酶的进化有关。该结构还揭示了在Peutz-Jeghers综合征和其他癌症中发现的突变是如何损害LKB1功能的。
The LKB1 tumor suppressor is a protein kinase that controls activity of adenine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). LKB1 activity is regulated by the pseudokinase STRADα and the scaffolding protein MO25α, through an unknown, phosphorylation-independent, mechanism. We describe the structure of the core heterotrimeric LKB1-STRADα-MO25α complex, revealing an unusual allosteric mechanism of LKB1 activation. STRADα adopts a closed conformation typical of active protein kinases and binds LKB1 as a pseudosubstrate. STRADα and MO25α promote the active conformation of LKB1, which is stabilised by MO25α interacting with the LKB1 activation loop. This previously undescribed mechanism of kinase activation may be relevant to understanding the evolution of other pseudokinases. The structure also reveals how mutations found in Peutz-Jeghers syndrome and other cancers impair LKB1 function.
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影响因子：
--
作者：
Hawley SA;Boudeau J;Reid JL;Mustard KJ;Udd L;Mäkelä TP;Alessi DR;Hardie DG
通讯作者：
Hardie DG
影响因子：
56.9
作者：
Shaw, RJ;Lamia, KA;Cantley, LC
通讯作者：
Cantley, LC
影响因子：
11.4
作者：
Boudeau, J;Baas, AF;Alessi, DR
通讯作者：
Alessi, DR
影响因子：
64.8
作者：
Ji, Hongbin;Ramsey, Matthew R.;Wong, Kwok-Kin
通讯作者：
Wong, Kwok-Kin
LKB1和AMP激活的蛋白激酶对MTOR信号传导和生长的控制。
DOI：
10.1111/j.1748-1716.2009.01972.x
发表时间：
2009-05
期刊：
Acta physiologica (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Shaw RJ
通讯作者：
Shaw RJ