Targeted Degradation of PRC1 Components, BMI1 and RING1B, via a Novel Protein Complex Degrader Strategy.
Targeted Degradation of PRC1 Components, BMI1 and RING1B, via a Novel Protein Complex Degrader Strategy.
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DOI：
10.1002/advs.202205573
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发表时间：
2023-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jin J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Park KS;Qin L;Kabir M;Luo K;Dale B;Zhong Y;Kim A;Wang GG;Kaniskan HÜ;Jin J
多梳抑制复合物1（PRC 1）是一种重要的表观遗传调节因子，主要控制组蛋白H2 A Lys 119单泛素化（H2 AK 119 ub）。B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒整合位点1（BMI 1）和真正有趣的新基因1 B（RING 1 B）是PRC 1的核心组分，在各种癌症的发展中起着关键作用。然而，靶向PRC 1的治疗剂非常有限。在这项研究中，MS 147是PRC 1核心成分BMI 1和RING 1B的第一个降解剂，通过一种新的蛋白质复合物降解策略发现，该策略利用了靶蛋白的相互作用伴侣蛋白（胚胎外胚层发育（EED））。MS 147包含与E3连接酶von Hippel-Lindau（VHL）的配体连接的EED小分子结合剂，以EED-、VHL-、泛素化-和时间依赖性方式降解BMI 1/RING 1B。MS 147优先降解BMI 1/RING 1B，而不是多梳阻遏复合物2（PRC 2）的核心组分。因此，MS 147有效地减少H2 AK 119 ub，但不能减少组蛋白H3 Lys 27三甲基化（H3 K27 me 3），这是由PRC 2催化的。此外，MS 147有效抑制对PRC 2抑制剂/降解剂不敏感的癌细胞系的增殖。总之，这项研究提供了一种新的BMI 1/RING 1B降解剂，这是一种有用的化学工具，以进一步研究PRC 1在癌症中的作用，和一种新的蛋白质复合物降解策略，这可能会扩大可降解的人类蛋白质组。BMI 1和RING 1B的第一种降解剂是通过一种新型蛋白质复合物降解剂策略实现的，该策略利用EED小分子结合剂与E3连接酶von Hippel-Lindau的配体连接，通过劫持泛素-蛋白酶体系统优先降解PRC 1组分BMI 1和RING 1B而不是EED。
Polycomb repressive complex 1 (PRC1) is an essential epigenetic regulator that mainly controls histone H2A Lys119 mono‐ubiquitination (H2AK119ub). B cell‐specific Moloney murine leukemia virus Integration site 1 (BMI1) and really interesting new gene 1B (RING1B) are PRC1 core components and play critical roles in the development of various cancers. However, therapeutic agents targeting PRC1 are very limited. In this study, MS147, the first degrader of PRC1 core components, BMI1 and RING1B, is discovered via a novel protein complex degradation strategy that utilizes the target protein's interacting partner protein (embryonic ectoderm development (EED)). MS147, which comprises an EED small‐molecule binder linked to a ligand of the E3 ligase von Hippel‐Lindau (VHL), degrades BMI1/RING1B in an EED‐, VHL‐, ubiquitination‐, and time‐dependent manner. MS147 preferentially degrades BMI1/RING1B over polycomb repressive complex 2 (PRC2) core components. Consequently, MS147 effectively reduces H2AK119ub, but not histone H3 Lys27 tri‐methylation (H3K27me3), which is catalyzed by PRC2. Furthermore, MS147 effectively inhibits the proliferation of cancer cell lines that are insensitive to PRC2 inhibitors/degraders. Overall, this study provides a novel BMI1/RING1B degrader, which is a useful chemical tool to further investigate the roles of PRC1 in cancer, and a novel protein complex degradation strategy, which can potentially expand the degradable human proteome. The first degrader of BMI1 and RING1B is achieved via a novel protein complex degrader strategy, which utilizes an EED small‐molecule binder linked to a ligand of the E3 ligase von Hippel‐Lindau to preferentially degrade PRC1 components, BMI1 and RING1B, over EED, by hijacking the ubiquitin‐proteasome system.
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通讯作者：
Crews CM
原癌基因BMI-1的上调预测小儿急性淋巴细胞白血病的预后不佳。
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作者：
Peng HX;Liu XD;Luo ZY;Zhang XH;Luo XQ;Chen X;Jiang H;Xu L
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Xu L
DOI：
10.1038/s41568-021-00365-x
发表时间：
2021-10
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
Dale B;Cheng M;Park KS;Kaniskan HÜ;Xiong Y;Jin J
通讯作者：
Jin J