ALS-linked mutant SOD1 damages mitochondria by promoting conformational changes in Bcl-2.
ALS-linked mutant SOD1 damages mitochondria by promoting conformational changes in Bcl-2.
复制标题
DOI：
10.1093/hmg/ddq202
复制
发表时间：
2010-08-01
影响因子：
3.5
通讯作者：
Pasinelli P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pedrini S;Sau D;Guareschi S;Bogush M;Brown RH Jr;Naniche N;Kia A;Trotti D;Pasinelli P
在突变的超氧化物歧化酶(SOD1)相关的肌萎缩侧索硬化症(ALS)中，错误折叠的突变SOD1在脊髓线粒体中的积累被认为是导致线粒体功能障碍的原因。突变的SOD1本身是否有毒，或者它是否通过与其他线粒体蛋白的相互作用损害线粒体，目前尚不清楚。我们先前在SOD1小鼠和患者的肝脏、线粒体和脊髓中发现Bcl2是突变型SOD1的特异性相互作用伙伴，但在肝脏、线粒体中不存在。我们现在证明突变的SOD1毒性依赖于这种相互作用。突变型SOD1诱导线粒体形态改变，破坏线粒体膜完整性，导致细胞色素C只有在存在Bcl2的情况下才能释放。在SOD1突变的细胞、小鼠和人类脊髓中，与突变型SOD1的结合触发了Bcl-2的构象变化，导致其有毒的BH3结构域被揭开，并将Bcl-2转化为有毒蛋白质。携带突变的、无毒的BH3结构域的BCL-2不支持突变的SOD1线粒体毒性。Bcl2作为突变型SOD1线粒体毒性的特异性靶点和活性伙伴的发现，为抑制突变型SOD1Bcl2复合体的形成和防止ALS线粒体损伤提供了新的治疗策略。
In mutant superoxide dismutase (SOD1)-linked amyotrophic lateral sclerosis (ALS), accumulation of misfolded mutant SOD1 in spinal cord mitochondria is thought to cause mitochondrial dysfunction. Whether mutant SOD1 is toxic per se or whether it damages the mitochondria through interactions with other mitochondrial proteins is not known. We previously identified Bcl-2 as an interacting partner of mutant SOD1 specifically in spinal cord, but not in liver, mitochondria of SOD1 mice and patients. We now show that mutant SOD1 toxicity relies on this interaction. Mutant SOD1 induces mitochondrial morphological changes and compromises mitochondrial membrane integrity leading to release of Cytochrome C only in the presence of Bcl-2. In cells, mouse and human spinal cord with SOD1 mutations, the binding to mutant SOD1 triggers a conformational change in Bcl-2 that results in the uncovering of its toxic BH3 domain and conversion of Bcl-2 into a toxic protein. Bcl-2 carrying a mutagenized, non-toxic BH3 domain fails to support mutant SOD1 mitochondrial toxicity. The identification of Bcl-2 as a specific target and active partner in mutant SOD1 mitochondrial toxicity suggests new therapeutic strategies to inhibit the formation of the toxic mutant SOD1/Bcl-2 complex and to prevent mitochondrial damage in ALS.
登录
查看更多内容
影响因子：
2.4
作者：
Higgins CM;Jung C;Xu Z
通讯作者：
Xu Z
影响因子：
11.4
作者：
Grandgirard, D;Studer, E;Michel, MR
通讯作者：
Michel, MR
影响因子：
50.3
作者：
Kolluri SK;Zhu X;Zhou X;Lin B;Chen Y;Sun K;Tian X;Town J;Cao X;Lin F;Zhai D;Kitada S;Luciano F;O'Donnell E;Cao Y;He F;Lin J;Reed JC;Satterthwait AC;Zhang XK
通讯作者：
Zhang XK
影响因子：
5.3
作者：
Gould, Thomas W.;Buss, Robert R.;Oppenheim, Ronald W.
通讯作者：
Oppenheim, Ronald W.
影响因子：
5.3
作者：
Kirkinezos, IG;Bacman, SR;Moraes, CT
通讯作者：
Moraes, CT