betaTrCP- and Rsk1/2-mediated degradation of BimEL inhibits apoptosis.
betaTrCP- and Rsk1/2-mediated degradation of BimEL inhibits apoptosis.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2008.12.020
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发表时间：
2009-01-16
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Pagano, Michele
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dehan, Elinor;Bassermann, Florian;Guardavaccaro, Daniele;Vasiliver-Shamis, Gaia;Cohen, Michael;Lowes, Kym N.;Dustin, Michael;Huang, David C. S.;Taunton, Jack;Pagano, Michele
BimEL 肿瘤抑制因子是一种有效的促凋亡 BH3 蛋白。我们发现，响应生存信号，BimEL 在保守降解决定子中的三个丝氨酸残基上快速磷酸化，促进通过 F-box 蛋白 βTrCP 的结合和降解。 BimEL 降解决定子的磷酸化由 Rsk1/2 执行，并由 Erk1/2 介导的 BimEL Ser69 磷酸化促进。与野生型 BimEL 相比，无法结合 βTrCP 的 BimEL 磷酸化突变体是稳定的，因此能够通过内在线粒体途径有效诱导细胞凋亡。此外，尽管非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞通常对吉非替尼（一种临床相关的酪氨酸激酶抑制剂，通过 BimEL 诱导细胞凋亡）产生耐药性，但沉默 βTrCP 或 Rsk1/2 会导致 BimEL 介导的吉非替尼敏感和吉非替尼不敏感 NSCLC 细胞凋亡。我们的研究结果表明，βTrCP 通过靶向 BimEL 降解，与 ERK-RSK 通路合作促进细胞存活。
The BimEL tumor suppressor is a potent pro-apoptotic BH3-only protein. We found that in response to survival signals BimEL was rapidly phosphorylated on three serine residues in a conserved degron, facilitating binding and degradation via the F-box protein βTrCP. Phosphorylation of the BimEL degron was executed by Rsk1/2 and promoted by the Erk1/2-mediated phosphorylation of BimEL on Ser69. Compared to wild type BimEL, a BimEL phosphorylation mutant unable to bind βTrCP was stabilized and consequently potent at inducing apoptosis by the intrinsic mitochondrial pathway. Moreover, although non-small cell lung cancer (NSCLC) cells often become resistant to gefitinib (a clinically relevant tyrosine kinase inhibitor that induces apoptosis through BimEL), silencing of either βTrCP or Rsk1/2 resulted in BimEL-mediated apoptosis of both gefitinib-sensitive and gefitinib-insensitive NSCLC cells. Our findings reveal that βTrCP promotes cell survival in cooperation with the ERK-RSK pathway, by targeting BimEL for degradation.
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通讯作者：
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