Reducing endoplasmic reticulum stress through a macrophage lipid chaperone alleviates atherosclerosis.
Reducing endoplasmic reticulum stress through a macrophage lipid chaperone alleviates atherosclerosis.
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DOI：
10.1038/nm.2067
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发表时间：
2009-12
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Hotamisligil, Goekhan S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Erbay, Ebru;Babaev, Vladimir R.;Mayers, Jared R.;Makowski, Liza;Charles, Khanichi N.;Snitow, Melinda E.;Fazio, Sergio;Wiest, Michelle M.;Watkins, Steven M.;Linton, MacRae F.;Hotamisligil, Goekhan S.
巨噬细胞在暴露于与动脉粥样硬化相关的脂毒信号时表现出内质网(ER)应激，尽管其病理生理学意义和潜在机制尚不清楚。在这里，我们证明了用化学伴侣减轻内质网应激，可以显著保护巨噬细胞免受脂毒性死亡，并阻止巨噬细胞脂肪酸结合蛋白-4(AP2)的表达。利用遗传和化学模型，我们证明了aP2是脂质诱导的巨噬细胞内质网应激的主要调节因子。脂质伴侣的作用是通过产生富含单不饱和脂肪酸和生物活性脂质的磷脂来介导的，这些磷脂使巨噬细胞对脂质诱导的内质网应激产生抵抗。此外，AP2‘S对巨噬细胞脂代谢和内质网应激反应的影响是通过肝X受体上调关键造脂酶而介导的。我们的结果表明，在动脉粥样硬化中，脂质伴侣在调节巨噬细胞内ER动态平衡方面起着中心作用，并且ER反应可以从基因或化学上进行修饰，以保护机体免受高脂血症的有害影响。
Macrophages exhibit endoplasmic reticulum (ER) stress when exposed to lipotoxic signals associated with atherosclerosis, although the pathophysiological significance and the underlying mechanisms remain unknown. Here, we demonstrate that mitigation of ER stress with a chemical chaperone results in marked protection against lipotoxic death in macrophages and prevents macrophage fatty acid binding protein-4 (aP2) expression. Utilizing genetic and chemical models, we show that aP2 is the predominant regulator of lipid-induced macrophage ER stress. Lipid chaperone effects are mediated by the production of phospholipids rich in monounsaturated fatty acids and bioactive lipids that render macrophages resistant to lipid-induced ER stress. Furthermore, aP2’s impact on macrophage lipid metabolism and ER stress response is mediated by upregulation of key lipogenic enzymes by the liver X receptor. Our results demonstrate the central role for lipid chaperones in regulating ER homeostasis in macrophages in atherosclerosis and that ER responses can be modified, genetically or chemically, to protect the organism against the deleterious effects of hyperlipidemia.
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影响因子：
64.5
作者：
Cao H;Gerhold K;Mayers JR;Wiest MM;Watkins SM;Hotamisligil GS
通讯作者：
Hotamisligil GS
影响因子：
64.5
作者：
Joseph, SB;Bradley, MN;Tontonoz, P
通讯作者：
Tontonoz, P
影响因子：
21.3
作者：
Feng, B;Yao, PM;Tabas, I
通讯作者：
Tabas, I
影响因子：
7.7
作者：
Gregor MF;Yang L;Fabbrini E;Mohammed BS;Eagon JC;Hotamisligil GS;Klein S
通讯作者：
Klein S
影响因子：
7.7
作者：
Cao, Haiming;Maeda, Kazuhisa;Hotamisligil, Gokhan S.
通讯作者：
Hotamisligil, Gokhan S.