Cladribine in combination with entinostat synergistically elicits anti-proliferative/anti-survival effects on multiple myeloma cells.
Cladribine in combination with entinostat synergistically elicits anti-proliferative/anti-survival effects on multiple myeloma cells.
复制标题
克拉屈滨与恩替司他联合对多发性骨髓瘤细胞产生协同抗增殖/抗存活作用
DOI：
10.1080/15384101.2018.1464849
复制
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Liu B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang B;Lyu H;Pei S;Song D;Ni J;Liu B
摘要 克拉屈滨 (2CdA) 是一种干扰 DNA 合成的合成嘌呤类似物，是一种用于治疗毛细胞白血病 (HCL) 和 B 细胞慢性淋巴细胞白血病的药物。 Entinostat 是一种选择性 I 类组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂，对多种人类癌症（包括血液恶性肿瘤）具有抗肿瘤活性。克拉屈滨和恩替司他对多发性骨髓瘤（MM）的治疗潜力仍不清楚。在这里，我们研究了克拉屈滨和恩替司他在临床可达到浓度范围内对 MM 细胞的组合作用。虽然任一药物单独以剂量依赖性方式抑制 MM 细胞增殖，但它们的组合可协同诱导对所有测试的 MM 细胞系（RPMI8226、U266 和 MM1.R）的抗增殖/抗存活作用。进一步的研究表明，与单独使用任一药物相比，克拉屈滨和恩替司他的组合更有效地诱导MM细胞中的有丝分裂灾难，并导致G1期细胞的显着增加，与细胞周期蛋白D1和E2F-1表达的减少以及p21waf-1的上调相关。细胞凋亡 ELISA 和蛋白质印迹分析表明，克拉屈滨和恩替司他的组合在诱导细胞凋亡和 DNA 损伤反应方面发挥了更深远的活性，组蛋白 H2A.X 和 DNA 修复酶 Chk1 和 Chk2 磷酸化的增强证明了这一点。总的来说，我们的数据表明，克拉屈滨和恩替司他的组合表现出有效的活性，通过诱导细胞周期 G1 停滞、细胞凋亡和 DNA 损伤反应，对 MM 细胞产生抗增殖/抗存活作用。由克拉屈滨和/或恩替司他组成的治疗方案可能为 MM 患者提供新的治疗选择。缩写：MM，多发性骨髓瘤； HCL，毛细胞白血病； HDAC，组蛋白脱乙酰酶； Ab，抗体； mAb，单克隆抗体； FBS，胎牛血清； CI，组合指数； PAGE，聚丙烯酰胺凝胶电泳； ELISA，酶联免疫吸附测定； PARP，聚（ADP-核糖）聚合酶； MTS，3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑，内盐
ABSTRACT Cladribine (2CdA), a synthetic purine analog interfering with DNA synthesis, is a medication used to treat hairy cell leukemia (HCL) and B-cell chronic lymphocytic leukemia. Entinostat, a selective class I histone deacetylase (HDAC) inhibitor, shows antitumor activity in various human cancers, including hematological malignancies. The therapeutic potential of cladribine and entinostat against multiple myeloma (MM) remains unclear. Here we investigate the combinatorial effects of cladribine and entinostat within the range of their clinical achievable concentrations on MM cells. While either agent alone inhibited MM cell proliferation in a dose-dependent manner, their combinations synergistically induced anti-proliferative/anti-survival effects on all MM cell lines (RPMI8226, U266, and MM1.R) tested. Further studies showed that the combinations of cladribine and entinostat as compared to either agent alone more potently induced mitotic catastrophe in the MM cells, and resulted in a marked increase of the cells at G1 phase associated with decrease of Cyclin D1 and E2F-1 expression and upregulation of p21waf−1. Apoptotic ELISA and western blot analyses revealed that the combinations of cladribine and entinostat exerted a much more profound activity to induce apoptosis and DNA damage response, evidenced by enhanced phosphorylation of histone H2A.X and the DNA repair enzymes Chk1 and Chk2. Collectively, our data demonstrate that the combinations of cladribine and entinostat exhibit potent activity to induce anti-proliferative/anti-survival effects on MM cells via induction of cell cycle G1 arrest, apoptosis, and DNA damage response. Regimens consisting of cladribine and/or entinostat may offer a new treatment option for patients with MM. Abbreviations: MM, multiple myeloma; HCL, hairy cell leukemia; HDAC, histone deacetylase; Ab, antibody; mAb, monoclonal Ab; FBS, fetal bovine serum; CI, combination index; PAGE, polyacrylamide gel electrophoresis; ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; PARP, poly(ADP-ribose) polymerase; MTS, 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt
登录
查看更多内容
苯达莫司汀和恩替司他的组合通过诱导细胞凋亡和 DNA 损伤反应协同抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖。
影响因子：
9.7
作者：
Cai, Bo;Lyu, Hui;Huang, Jingcao;Wang, Shuiliang;Lee, Choon-Kee;Gao, Chunji;Liu, Bolin
通讯作者：
Liu, Bolin
影响因子：
11.5
作者：
Garnock-Jones, Karly P.
通讯作者：
Garnock-Jones, Karly P.
Vorinostat与Bortezomib结合的I阶段研究，用于复发和难治性多发性骨髓瘤。
影响因子：
11.5
作者：
Badros, Ashraf;Burger, Angelika M.;Philip, Sunita;Niesvizky, Ruben;Kolla, Sarah S.;Goloubeva, Olga;Harris, Carolynn;Zwiebel, James;Wright, John J.;Espinoza-Delgado, Igor;Baer, Maria R.;Holleran, Julianne L.;Egorin, Merrill J.;Grant, Steven
通讯作者：
Grant, Steven
影响因子：
12.8
作者：
Hideshima T;Cottini F;Ohguchi H;Jakubikova J;Gorgun G;Mimura N;Tai YT;Munshi NC;Richardson PG;Anderson KC
通讯作者：
Anderson KC
影响因子：
3.6
作者：
Hornig, Eva;Heppt, Markus V.;Berking, Carola
通讯作者：
Berking, Carola