Molecular basis for acetyl-CoA production by ATP-citrate lyase.
Molecular basis for acetyl-CoA production by ATP-citrate lyase.
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ATP-柠檬酸裂合酶产生乙酰辅酶A的分子基础。
DOI：
10.1038/s41594-019-0351-6
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发表时间：
2020-01
影响因子：
16.8
通讯作者：
Marmorstein R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wei X;Schultz K;Bazilevsky GA;Vogt A;Marmorstein R
ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）合成细胞溶质乙酰辅酶A，一种基本的细胞构建块。因此，在许多疾病中观察到异常的ACLY活性。在这里，我们报告的冷冻电镜结构的人ACLY单独或绑定到基板或产品。ACLY形成具有刚性柠檬酸合酶同源性（CSH）模块的同源四聚体，侧翼为四个柔性乙酰辅酶A合成酶同源性（ASH）结构域;辅酶A以相互排斥的生产性或非生产性构象结合在CSH-ASH界面处。在ATP、柠檬酸盐和CoA底物存在下的ACLY催化突变体的结构揭示了ASH结构域中的磷酸-柠檬酰-CoA中间体。具有乙酰辅酶A和草酰乙酸（OAA）产物的ACLY显示产物结合在ASH结构域中，在CSH结构域中具有额外的OAA，其可以在ACLY自身抑制中起作用。这些结构，这是支持的生化和生物物理数据，挑战以前的建议的ACLY催化机制，并提出了额外的治疗可能性ACLY相关的代谢紊乱。
ATP-citrate lyase (ACLY) synthesizes cytosolic acetyl-CoA, a fundamental cellular building block. Accordingly, aberrant ACLY activity is observed in many diseases. Here we report cryo-EM structures of human ACLY alone or bound to substrates or products. ACLY forms a homotetramer with a rigid citrate synthase homology (CSH) module, flanked by four flexible actyl-CoA synthetase homology (ASH) domains; CoA is bound at the CSH-ASH interface in mutually exclusive productive or unproductive conformations. The structure of a catalytic mutant of ACLY in the presence of ATP, citrate and CoA substrates reveals a phospho-citryl-CoA intermediate in the ASH domain. ACLY with acetyl-CoA and oxaloacetate (OAA) products shows the products bound in the ASH domain, with an additional OAA in the CSH domain, which could function in ACLY autoinhibition. These structures, which are supported by biochemical and biophysical data, challenge previous proposals of the ACLY catalytic mechanism and suggest additional therapeutic possibilities for ACLY-associated metabolic disorders.
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