The dual mTOR kinase inhibitor TAK228 inhibits tumorigenicity and enhances radiosensitization in diffuse intrinsic pontine glioma.
The dual mTOR kinase inhibitor TAK228 inhibits tumorigenicity and enhances radiosensitization in diffuse intrinsic pontine glioma.
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双MTOR激酶抑制剂TAK228抑制肿瘤性，并增强弥漫性内在蓬托胶质瘤中的放射敏化。
DOI：
10.1016/j.canlet.2017.04.019
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发表时间：
2017-08-01
期刊：
影响因子：
9.7
通讯作者：
Raabe EH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Miyahara H;Yadavilli S;Natsumeda M;Rubens JA;Rodgers L;Kambhampati M;Taylor IC;Kaur H;Asnaghi L;Eberhart CG;Warren KE;Nazarian J;Raabe EH
弥漫性内在桥脑胶质瘤（DIPG）是一种侵袭性且难治性的儿童脑肿瘤。原发性 DIPG 肿瘤存在许多突变，包括 PTEN、AKT 和 PI3K 的改变，并表现出哺乳动物雷帕霉素靶标复合物 1 和 2 (mTORC1/2) 的激活。 mTORC1/2 调节蛋白质翻译、细胞生长、存活、侵袭和代谢。 mTORC1 的药理抑制对 DIPG 的效果甚微。然而，双 TORC 激酶抑制剂的活性尚未在这种肿瘤类型中进行研究。纳摩尔水平的 mTORC1/2 抑制剂 TAK228 降低了 p-AKTS473 和 p-S6S240/244 的表达，并抑制 DIPG 系 JHH-DIPG1、SF7761 和 SU-DIPG-XIII 的生长。 TAK228诱导DIPG细胞凋亡，并配合放射线进一步阻断增殖并增强凋亡。 TAK228 单一疗法可抑制 DIPG 小鼠原位模型的致瘤性，与媒介物相比，中位生存期增加一倍以上 (p=0.0017)。我们得出的结论是，双重 mTOR 抑制是 DIPG 治疗的一个有前途的潜在候选者。
Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is an invasive and treatment-refractory pediatric brain tumor. Primary DIPG tumors harbor a number of mutations including alterations in PTEN, AKTand PI3K and exhibit activation of mammalian Target of Rapamycin Complex 1 and 2 (mTORC1/2). mTORC1/2 regulate protein translation, cell growth, survival, invasion, and metabolism. Pharmacological inhibition of mTORC1 is minimally effective in DIPG. However, the activity of dual TORC kinase inhibitors has not been examined in this tumor type. Nanomolar levels of the mTORC1/2 inhibitor TAK228 reduced expression of p-AKTS473 and p-S6S240/244 and suppressed the growth of DIPG lines JHH-DIPG1, SF7761, and SU-DIPG-XIII. TAK228 induced apoptosis in DIPG cells and cooperated with radiation to further block proliferation and enhance apoptosis. TAK228 monotherapy inhibited the tumorigenicity of a murine orthotopic model of DIPG, more than doubling median survival (p=0.0017) versus vehicle. We conclude that dual mTOR inhibition is a promising potential candidate for DIPG treatment.
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影响因子：
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作者：
Kaur, Harpreet;Ali, Sabeen Zulfiqar;Huey, Lauren;Hutt-Cabezas, Marianne;Taylor, Isabella;Mao, Xing-gang;Weingart, Melanie;Chu, Qian;Rodriguez, Fausto J.;Eberhart, Charles G.;Raabe, Eric H.
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