Role of AMP-activated protein kinase α1 in 17α-ethinylestradiol-induced cholestasis in rats.
Role of AMP-activated protein kinase α1 in 17α-ethinylestradiol-induced cholestasis in rats.
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DOI：
10.1007/s00204-016-1697-8
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发表时间：
2017-01
影响因子：
6.1
通讯作者：
Zhang, Luyong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Xiaojiaoyang;Liu, Runping;Luo, Lan;Yu, Linxi;Chen, Xin;Sun, Lixin;Wang, Tao;Hylemon, Phillip B.;Zhou, Huiping;Jiang, Zhenzhou;Zhang, Luyong
雌激素引起的胆汁淤积发生在许多因怀孕或绝经后综合症的激素替代治疗而易感的女性中。 17α-炔雌醇（EE）作为一种合成雌激素，已被广泛用于研究雌激素引起的胆汁淤积的潜在机制。最近的研究还报道，肝激酶 B1 (LKB1) 介导的 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 激活在微管网络形成的调节中发挥着关键作用。然而，AMPK 在 EE 诱导的胆汁淤积中的作用仍有待确定。在本研究中，使用 3D 培养的大鼠原代肝细胞在体外和使用大鼠胆汁淤积模型在体内检查了 EE (1–100 μM) 对 AMPK 激活以及法尼醇 X 受体 (FXR) 和肝胆汁酸转运蛋白表达的影响。我们还使用 AMPK 的特异性化学激动剂和拮抗剂、AMPK 亚基特异性抗体以及 AMPKα1 和 AMPKα2 的慢病毒 shRNA 来描述 AMPK 在 EE 诱导的胆汁淤积中的作用和潜在的细胞机制。我们发现，EE 通过细胞外信号调节激酶 (ERK1/2)-LKB1 介导的信号通路诱导 AMPKα1 磷酸化以及随后的核转位，导致 FXR 和胆汁酸转运蛋白的下调以及胆汁酸稳态的破坏。使用 AMPK 拮抗剂化合物 C (2 μM) 抑制 AMPK 激活或使用基因特异性 shRNA 下调 AMPKα1 可在体外和体内减轻 EE 诱导的胆汁淤积。总之，这些结果表明，cAMP-ERK-LKB1-AMPKα1 信号通路的激活在 EE 介导的 FXR 和胆汁酸转运蛋白表达失调中发挥着关键作用。 AMPKα1 可能是雌激素引起的胆汁淤积的重要治疗靶点。
Estrogen-induced cholestasis occurs in many women who are susceptible due to pregnancy or hormone replacement therapy for postmenopausal syndrome. 17α-Ethinylestradiol (EE), as a synthetic estrogen, has been widely used to study the underlying mechanisms of estrogen-induced cholestasis. Recent studies have also reported that liver kinase B1 (LKB1)-mediated activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) plays a critical role in the regulation of canalicular network formation. However, the role of AMPK in EE-induced cholestasis remains to be determined. In this study, the effects of EE (1–100 μM) on AMPK activation and the expression of farnesoid X receptor (FXR) and hepatic bile acid transporters were examined in vitro using 3D-cultured rat primary hepatocytes and in vivo using rat cholestasis models. We also used specific chemical agonist and antagonist of AMPK, AMPK subunit-specific antibodies and lentiviral shRNAs for AMPKα1 and AMPKα2 to delineate the role of AMPK in EE-induced cholestasis and potential cellular mechanisms. We found that EE-induced phosphorylation of AMPKα1 via extracellular-signal-regulated kinases (ERK1/2)-LKB1-mediated signaling pathways and subsequent nuclear translocation accounted for the down-regulation of FXR and bile acid transporters and disruption of bile acid homeostasis. Inhibition of AMPK activation using an AMPK antagonist Compound C (2 μM) or down-regulation of AMPKα1 using gene-specific shRNA attenuated EE-induced cholestasis both in vitro and in vivo. In conclusion, these results revealed that activation of cAMP-ERK-LKB1-AMPKα1 signaling pathway plays a critical role in EE-mediated dysregulation of the expression of FXR and bile acid transporters. AMPKα1 may represent an important therapeutic target for estrogen-induced cholestasis.
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影响因子：
29.4
作者：
Lee CG;Kim YW;Kim EH;Meng Z;Huang W;Hwang SJ;Kim SG
通讯作者：
Kim SG
DOI：
10.1083/jcb.201105010
发表时间：
2011-07-25
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Ju TC;Chen HM;Lin JT;Chang CP;Chang WC;Kang JJ;Sun CP;Tao MH;Tu PH;Chang C;Dickson DW;Chern Y
通讯作者：
Chern Y
影响因子：
3.9
作者：
Gowans GJ;Hardie DG
通讯作者：
Hardie DG
Alisol B 23-Acetate 通过 Farnesoid X 受体介导的转运蛋白和酶调节对雌激素诱导的胆汁淤积性肝损伤的小鼠的保护作用
影响因子：
3.7
作者：
Meng, Qiang;Chen, Xinli;Liu, Kexin
通讯作者：
Liu, Kexin
DOI：
10.1152/ajpgi.00012.2008
发表时间：
2008-08-01
影响因子：
4.5
作者：
Geier, Andreas;Martin, Ina V.;Ananthanarayanan, Meenakshisundaram
通讯作者：
Ananthanarayanan, Meenakshisundaram