Febuxostat, But Not Allopurinol, Markedly Raises the Plasma Concentrations of the Breast Cancer Resistance Protein Substrate Rosuvastatin.
Febuxostat, But Not Allopurinol, Markedly Raises the Plasma Concentrations of the Breast Cancer Resistance Protein Substrate Rosuvastatin.
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DOI：
10.1111/cts.12809
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发表时间：
2020-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Niemi M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lehtisalo M;Keskitalo JE;Tornio A;Lapatto-Reiniluoto O;Deng F;Jaatinen T;Viinamäki J;Neuvonen M;Backman JT;Niemi M
黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索斯特和别嘌醇通常用于痛风的治疗。非布索斯特在体外抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)。瑞舒伐他汀是BCRP的底物，BCRP的遗传变异性显著影响瑞舒伐他汀的药代动力学。在这项研究中，我们研究了非布索斯特和别嘌醇对瑞舒伐他汀药代动力学的可能影响。在3个阶段的随机交叉研究中，10名健康志愿者每天服用1次安慰剂7天，服用300 mg别嘌醇7天，或服用安慰剂3天，然后服用120 mg非布司坦4天，并在第6天单剂量服用10 mg瑞舒伐他汀。非布索坦使罗舒伐他汀的血药浓度和血药浓度-时间曲线下面积分别增加2.1倍(90%可信区间1.8-2.6；P=0.5×10−5)和1.9倍(1.5-2.5；P=0.001)，但对罗舒伐他汀的半衰期或肾清除无影响。另一方面，别嘌醇不影响瑞舒伐他汀的药代动力学。在体外，非布索他汀可抑制BCRP高表达的膜小泡摄取依赖于ATP的罗伐他汀，其半最大抑制浓度为0.35µM，而别嘌醇在200µM时无抑制作用。因此，在人类药物相互作用研究中，非布索他可作为BCRP的一种有用的指数抑制剂。此外，同时使用非布索斯特可能会增加BCRP底物药物的暴露，从而增加剂量依赖性不良反应的风险。
Xanthine oxidase inhibitors febuxostat and allopurinol are commonly used in the treatment of gout. Febuxostat inhibits the breast cancer resistance protein (BCRP) in vitro. Rosuvastatin is a BCRP substrate and genetic variability in BCRP markedly affects rosuvastatin pharmacokinetics. In this study, we investigated possible effects of febuxostat and allopurinol on rosuvastatin pharmacokinetics. In a randomized crossover study with 3 phases, 10 healthy volunteers ingested once daily placebo for 7 days, 300 mg allopurinol for 7 days, or placebo for 3 days, followed by 120 mg febuxostat for 4 days, and a single 10 mg dose of rosuvastatin on day 6. Febuxostat increased the peak plasma concentration and area under the plasma concentration‐time curve of rosuvastatin 2.1‐fold (90% confidence interval 1.8–2.6; P = 5 × 10−5) and 1.9‐fold (1.5–2.5; P = 0.001), but had no effect on rosuvastatin half‐life or renal clearance. Allopurinol, on the other hand, did not affect rosuvastatin pharmacokinetics. In vitro, febuxostat inhibited the ATP‐dependent uptake of rosuvastatin into BCRP‐overexpressing membrane vesicles with a half‐maximal inhibitory concentration of 0.35 µM, whereas allopurinol showed no inhibition with concentrations up to 200 µM. Taken together, the results suggest that febuxostat increases rosuvastatin exposure by inhibiting its BCRP‐mediated efflux in the small intestine. Febuxostat may, therefore, serve as a useful index inhibitor of BCRP in drug‐drug interaction studies in humans. Moreover, concomitant use of febuxostat may increase the exposure to BCRP substrate drugs and, thus, the risk of dose‐dependent adverse effects.
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影响因子：
6.7
作者：
Niemi, M.
通讯作者：
Niemi, M.
DOI：
10.1073/pnas.0409500102
发表时间：
2005-03-15
影响因子：
11.1
作者：
Hung, SL;Chung, WH;Chen, YT
通讯作者：
Chen, YT
影响因子：
2.1
作者：
Keskitalo, Jenni E.;Pasanen, Marja K.;Niemi, Mikko
通讯作者：
Niemi, Mikko
影响因子：
6.7
作者：
Choi, J. H.;Lee, M. G.;Park, K.
通讯作者：
Park, K.
影响因子：
3.9
作者：
Horsey AJ;Cox MH;Sarwat S;Kerr ID
通讯作者：
Kerr ID