PIDD death-domain phosphorylation by ATM controls prodeath versus prosurvival PIDDosome signaling.
PIDD death-domain phosphorylation by ATM controls prodeath versus prosurvival PIDDosome signaling.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2012.06.024
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发表时间：
2012-09-14
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Sidi, Samuel
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ando, Kiyohiro;Kernan, Jennifer L.;Liu, Peter H.;Sanda, Takaomi;Logette, Emmanuelle;Tschopp, Jurg;Look, A. Thomas;Wang, Jianlong;Bouchier-Hayes, Lisa;Sidi, Samuel
生物化学证据表明，死亡结构域（DD）蛋白PIDD作为一种分子开关，能够在遗传毒性应激反应中发出细胞存活或死亡的信号。PIDD活性由结合伴侣在其DD处的选择决定：RIP 1的募集触发促存活NF-κB信号传导，RAIDD的募集通过PIDDosome形成激活促凋亡caspase-2。然而，目前尚不清楚如何相互作用选择，从而命运决定，在PIDD平台的监管。我们表明，PID Dosome功能在'Chk 1抑制'的细胞凋亡反应的DNA损伤，一个保守的ATM/ATR-caspase-2途径拮抗Chk 1。在该途径中，ATM在DD内的Thr 788上磷酸化PIDD。这种磷酸化对于RAIDD结合和半胱天冬酶-2活化是必要的和充分的。相反，不可磷酸化的PIDD不能结合RAIDD或激活caspase-2，而是招募促生存RIP 1。因此，PIDDD的ATM磷酸化实现了二进制开关，通过该二进制开关，细胞在DNA损伤时选择存活或死亡。
Biochemical evidence implicates the death-domain (DD) protein PIDD as a molecular switch capable of signaling cell survival or death in response to genotoxic stress. PIDD activity is determined by binding-partner selection at its DD: whereas recruitment of RIP1 triggers prosurvival NF-κB signaling, recruitment of RAIDD activates proapoptotic caspase-2 via PIDDosome formation. However, it remains unclear how interactor selection, and thus fate decision, are regulated at the PIDD platform. We show that the PIDDosome functions in the ‘Chk1-suppressed’ apoptotic response to DNA damage, a conserved ATM/ATR–caspase-2 pathway antagonized by Chk1. In this pathway, ATM phosphorylates PIDD on Thr788 within the DD. This phosphorylation is necessary and sufficient for RAIDD binding and caspase-2 activation. Conversely, nonphosphorylatable PIDD fails to bind RAIDD or activate caspase-2, and recruits prosurvival RIP1 instead. Thus, ATM phosphorylation of the PIDD DD enables a binary switch through which cells elect to survive or die upon DNA injury.
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