Delineating the conformational landscape of the adenosine A(2A) receptor during G protein coupling.
Delineating the conformational landscape of the adenosine A(2A) receptor during G protein coupling.
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DOI：
10.1016/j.cell.2021.02.041
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发表时间：
2021-04-01
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Prosser, R. Scott
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang, Shuya Kate;Pandey, Aditya;Duy Phuoc Tran;Villanueva, Nicolas L.;Kitao, Akio;Sunahara, Roger K.;Sljoka, Adnan;Prosser, R. Scott
G 蛋白偶联受体 (GPCR) 代表普遍存在的膜蛋白家族，是重要的药物靶点。它们多样化的信号通路是由复杂的药理学驱动的，而该药理学是由结构方法很少捕获的构象整体产生的。在这里，氟核磁共振波谱 (19F NMR) 用于描绘磷脂膜环境中与异三聚体 G 蛋白 (Gαsβ1γ2) 复合的腺苷 A2A 受体 (A2AR) 的关键功能状态。对 A2AR 光谱作为配体、G 蛋白和核苷酸的函数进行分析，识别出由非活性状态、G 蛋白结合的激活中间体以及与部分或完全激动剂驱动的激活相关的不同的无核苷酸状态所代表的整体。 19F NMR、生物化学和计算研究表明，Gβγ 亚基对于促进配体依赖性变构传递至关重要。这些结果为理解 GPCR 的基础信号传导、功效、预偶联和变构提供了机制基础。
G protein-coupled receptors (GPCRs) represent a ubiquitous membrane protein family and are important drug targets. Their diverse signaling pathways are driven by complex pharmacology arising from a conformational ensemble rarely captured by structural methods. Here, fluorine nuclear magnetic resonance spectroscopy (19F NMR) is used to delineate key functional states of the adenosine A2A receptor (A2AR) complexed with heterotrimeric G protein (Gαsβ1γ2) in a phospholipid membrane milieu. Analysis of A2AR spectra as a function of ligand, G protein, and nucleotide identifies an ensemble represented by inactive states, a G protein-bound activation intermediate, and distinct nucleotide-free states associated with either partialor full-agonist-driven activation. The Gβγ subunit is found to be critical in facilitating ligand-dependent allosteric transmission, as shown by 19F NMR, biochemical, and computational studies. The results provide a mechanistic basis for understanding basal signaling, efficacy, precoupling, and allostery in GPCRs.
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DOI：
10.1093/protein/gzw049
发表时间：
2016-12
期刊：
Protein engineering, design & selection : PEDS
影响因子：
--
作者：
Carpenter B;Tate CG
通讯作者：
Tate CG
影响因子：
64.5
作者：
Du, Yang;Duc, Nguyen Minh;Chung, Ka Young
通讯作者：
Chung, Ka Young
DOI：
10.1073/pnas.1110499108
发表时间：
2011-11-15
影响因子：
11.1
作者：
Dror, Ron O.;Arlow, Daniel H.;Shaw, David E.
通讯作者：
Shaw, David E.
影响因子：
4.8
作者：
Ballesteros, JA;Jensen, AD;Javitch, JA
通讯作者：
Javitch, JA
影响因子：
2.9
作者：
HOOVER, WG
通讯作者：
HOOVER, WG