Functional genomic analyses identify pathways dysregulated by progranulin deficiency, implicating Wnt signaling.
Functional genomic analyses identify pathways dysregulated by progranulin deficiency, implicating Wnt signaling.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2011.07.021
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发表时间：
2011-09-22
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Geschwind DH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rosen EY;Wexler EM;Versano R;Coppola G;Gao F;Winden KD;Oldham MC;Martens LH;Zhou P;Farese RV Jr;Geschwind DH
前颗粒蛋白（GRN）突变可导致额颞叶痴呆（FTD），但GRN在中枢神经系统中的功能在很大程度上仍然未知。为了确定GRN的下游通路，我们使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）在GRN缺乏的人类神经祖细胞模型中建立了系统水平的转录改变视图。这突出了GRN缺失的人类神经元的凋亡和泛素化等关键通路，同时揭示了Wnt信号通路意想不到的主要作用，这一点通过死后FTD大脑的基因表达数据分析得到了证实。此外，我们观察到Wnt受体Fzd2是GRN敲除小鼠6周时上调的少数基因之一，Fzd2的下调导致细胞凋亡增加，而其上调促进了体外神经元的存活。总之，这些体外和体内数据表明，改变的Wnt信号在GRN缺陷介导的FTD中具有适应性作用，代表了一个潜在的治疗靶点。
Progranulin (GRN) mutations cause frontotemporal dementia (FTD), but GRN’s function in the CNS remains largely unknown. To identify the pathways downstream of GRN, we used weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) to develop a systems-level view of transcriptional alterations in a human neural progenitor model of GRN-deficiency. This highlighted key pathways such as apoptosis and ubiquitination in GRN deficient human neurons, while revealing an unexpected major role for the Wnt signaling pathway, which was confirmed by analysis of gene expression data from postmortem FTD brain. Furthermore, we observed that the Wnt receptor Fzd2 was one of only a few genes up-regulated at 6 weeks in a GRN knockout mouse, and that FZD2 reduction caused increased apoptosis, while its upregulation promoted neuronal survival in vitro. Together, these in vitro and in vivo data point to an adaptive role for altered Wnt signaling in GRN deficiency-mediated FTD, representing a potential therapeutic target.
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