WNT/β-catenin modulates the axial identity of embryonic stem cell-derived human neural crest
WNT/β-catenin modulates the axial identity of embryonic stem cell-derived human neural crest
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DOI：
10.1242/dev.175604
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发表时间：
2019-08-01
期刊：
影响因子：
4.6
通讯作者：
Garcia-Castro, Martin I.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gomez, Gustavo A.;Prasad, Maneeshi S.;Garcia-Castro, Martin I.
WNT/β-连环蛋白信号传导对于神经嵴 (NC) 的形成至关重要，但 WNT 信号强度的影响仍然不明确。使用基于人多能干细胞（hPSC）的强大的人类 NC 形成模型，我们发现 WNT 信号以剂量依赖性方式调节 NC 的轴向特性，低 WNT 导致前部 OTX+ HOX-NC，高 WNT 导致后部 OTX-HOX+ NC。后部 NC 的分化测试证实了预期的衍生物，包括后部特异性肾上腺衍生物，并显示出产生前部外间充质衍生物的部分能力。此外，与前部 NC 不同，后部 NC 表现出短暂的 TBXT+/SOX2(+) 神经中胚层前体样中间体。最后，我们分析了其他信号通路在后部 NC 形成中的贡献，这表明 FGF 在存活/增殖中发挥着至关重要的作用，并且是 BMP 对 NC 成熟的要求。正如预期的那样，视黄酸 (RA) 和 FGF 能够调节后部 NC 中的 HOX 表达。令人惊讶的是，早期补充 RA 可以抑制 NC 的形成。这项工作首次揭示了 WNT 信号传导的幅度可以调节人类 NC 细胞的轴向特性。
WNT/beta-catenin signaling is crucial for neural crest (NC) formation, yet the effects of the magnitude of the WNT signal remain ill-defined. Using a robust model of human NC formation based on human pluripotent stem cells (hPSCs), we expose that the WNT signal modulates the axial identity of NCs in a dose-dependent manner, with low WNT leading to anterior OTX+ HOX- NC and high WNT leading to posterior OTX- HOX+ NC . Differentiation tests of posterior NC confirm expected derivatives, including posterior-specific adrenal derivatives, and display partial capacity to generate anterior ectomesenchymal derivatives. Furthermore, unlike anterior NC, posterior NC exhibits a transient TBXT+/SOX2(+) neuromesodermal precursor-like intermediate. Finally, we analyze the contributions of other signaling pathways in posterior NC formation, which suggest a crucial role for FGF in survival/proliferation, and a requirement of BMP for NC maturation. As expected retinoic acid (RA) and FGF are able to modulate HOX expression in the posterior NC. Surprisingly, early RA supplementation prohibits NC formation. This work reveals for the first time that the amplitude of WNT signaling can modulate the axial identity of NC cells in humans.