Ligand Strain Energy in Large Library Docking.
Ligand Strain Energy in Large Library Docking.
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DOI：
10.1021/acs.jcim.1c00368
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发表时间：
2021-09-27
影响因子：
5.6
通讯作者：
Shoichet BK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu S;Smith MS;Yang Y;Irwin JJ;Shoichet BK
虽然小分子内部应变对于分子对接至关重要，但使用它来评估配体分数仍然是难以捉摸的。在这里，我们调查的技术，计算应变使用相对扭转人口在剑桥结构数据库，使这些能量的快速预计算。在多巴胺D4受体和AmpC β-内酰胺酶的大型对接筛选的回顾性研究中，实验测试了近600次对接命中，包括这种应变能量，通过优先减少应变的高分诱饵分子的等级来提高命中率。在DUD-E基准的40个目标子集中，我们发现了两个有效区分配体和诱饵的阈值：一个基于小分子的总应变能，另一个基于其中任何给定扭转所允许的最大应变。使用这些标准，约75%的基准目标在菌株过滤后具有改善的富集。依靠预先计算的人口分布，这种方法是快速的，需要不到0.04秒，以评估一个标准的核心构象，使其实用的预先计算应变，甚至在超大图书馆。由于它是评分函数不可知的，因此它可能对多种对接方法有用;它可以在http://tldr.docking.org上公开获得。
While small molecule internal strain is crucial to molecular docking, using it in evaluating ligand scores has remained elusive. Here, we investigate a technique that calculates strain using relative torsional populations in the Cambridge Structural Database, enabling fast precalculation of these energies. In retrospective studies of large docking screens of the dopamine D4 receptor and of AmpC β-lactamase, where close to 600 docking hits were tested experimentally, including such strain energies improved hit rates by preferentially reducing the ranks of strained high-scoring decoy molecules. In a 40-target subset of the DUD-E benchmark, we found two thresholds that usefully distinguished between ligands and decoys: one based on the total strain energy of the small molecules and another based on the maximum strain allowed for any given torsion within them. Using these criteria, about 75% of the benchmark targets had improved enrichment after strain filtering. Relying on precalculated population distributions, this approach is rapid, taking less than 0.04 s to evaluate a conformation on a standard core, making it pragmatic for precalculating strain in even ultralarge libraries. Since it is scoring function agnostic, it may be useful to multiple docking approaches; it is openly available at http://tldr.docking.org.
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影响因子：
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作者：
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