Calcium-sensing soluble adenylyl cyclase mediates TNF signal transduction in human neutrophils.
Calcium-sensing soluble adenylyl cyclase mediates TNF signal transduction in human neutrophils.
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DOI：
10.1084/jem.20050778
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发表时间：
2005-08-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Nathan C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han H;Stessin A;Roberts J;Hess K;Gautam N;Kamenetsky M;Lou O;Hyde E;Nathan N;Muller WA;Buck J;Levin LR;Nathan C
通过化学筛选，我们确定了一个吡唑啉酮，可逆地阻止了吞噬细胞氧化酶（phox）在人类中性粒细胞的激活，响应肿瘤坏死因子（TNF）或甲酰化肽。吡唑啉酮幸免激活phox的佛波酯或细菌，细菌杀伤，TNF诱导的颗粒胞吐和phox组装，和内皮细胞的迁移。我们追踪了吡唑酮的作用机制，以抑制TNF诱导的细胞内Ca 2+升高，并确定了中性粒细胞中的非跨膜（“可溶性”）腺苷酸环化酶（sAC）作为cAMP的Ca 2+感应源。sAC抑制剂模拟吡唑啉酮对phox的作用。这两种化合物都阻断了TNF诱导的Rap1A激活，Rap1A是一种受cAMP调节的phox相关鸟苷三磷酸酶。因此，TNF通过Ca 2+触发的、sAC依赖性过程打开phox，该过程可能涉及Rap 1A的激活。这一途径可能提供了在炎症过程中抑制氧化损伤而不阻断抗菌功能的机会。
Through chemical screening, we identified a pyrazolone that reversibly blocked the activation of phagocyte oxidase (phox) in human neutrophils in response to tumor necrosis factor (TNF) or formylated peptide. The pyrazolone spared activation of phox by phorbol ester or bacteria, bacterial killing, TNF-induced granule exocytosis and phox assembly, and endothelial transmigration. We traced the pyrazolone's mechanism of action to inhibition of TNF-induced intracellular Ca2+ elevations, and identified a nontransmembrane (“soluble”) adenylyl cyclase (sAC) in neutrophils as a Ca2+-sensing source of cAMP. A sAC inhibitor mimicked the pyrazolone's effect on phox. Both compounds blocked TNF-induced activation of Rap1A, a phox-associated guanosine triphosphatase that is regulated by cAMP. Thus, TNF turns on phox through a Ca2+-triggered, sAC-dependent process that may involve activation of Rap1A. This pathway may offer opportunities to suppress oxidative damage during inflammation without blocking antimicrobial function.
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影响因子：
56.9
作者：
Kawasaki, H;Springett, GM;Graybiel, AM
通讯作者：
Graybiel, AM
DOI：
10.1083/jcb.111.5.2171
发表时间：
1990-11
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Nathan C;Sanchez E
通讯作者：
Sanchez E
影响因子：
4.8
作者：
Litvin, TN;Kamenetsky, M;Levin, LR
通讯作者：
Levin, LR
DOI：
10.1073/pnas.83.9.2919
发表时间：
1986-05-01
影响因子：
11.1
作者：
KRUSKAL, BA;SHAK, S;MAXFIELD, FR
通讯作者：
MAXFIELD, FR
DOI：
10.1083/jcb.133.4.895
发表时间：
1996-05
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Lowell CA;Fumagalli L;Berton G
通讯作者：
Berton G