A medicinal chemistry perspective for targeting histone H3 lysine-79 methyltransferase DOT1L.
A medicinal chemistry perspective for targeting histone H3 lysine-79 methyltransferase DOT1L.
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DOI：
10.1021/jm4007752
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发表时间：
2013-11-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Song Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Anglin JL;Song Y
组蛋白H3赖氨酸79（H3K79）甲基转移酶DOT1L在基因转录的激活和维持中起重要作用。它对胚胎发育以及成人造血系统、心脏和肾脏的正常功能至关重要。已经发现DOT1L是具有混合谱系白血病（MLL）基因易位的急性白血病的药物靶标。重排的癌细胞MLL可以募集DOT1L，导致异常的H3K79甲基化，白血病相关基因的过度表达，并最终导致白血病发生。有效的DOT1L抑制剂在细胞和动物研究中对这种类型的白血病具有选择性活性，最先进的化合物正在临床试验中。在药物化学的角度来看，我们审查的生物化学，癌症生物学和目前的DOT1L抑制剂，以及生物物理（包括X射线晶体学）的DOT1L抑制剂的相互作用的调查。潜在的未来方向的背景下，药物的发现和开发针对DOT1L进行了讨论。
Histone H3 lysine79 (H3K79) methyltransferase DOT1L plays an important role in the activation and maintenance of gene transcription. It is essential for embryonic development as well as normal functions of the hematopoietic system, heart and kidney in adults. DOT1L has been found to be a drug target for acute leukemia with mixed lineage leukemia (MLL) gene translocations. The rearranged onco-MLL can recruit DOT1L, causing aberrant H3K79 methylation, overexpression of leukemia relevant genes, and eventually leukemogenesis. Potent DOT1L inhibitors possess selective activity against this type of leukemia in cell-based and animal studies, with the most advanced compound being in clinical trials. In the medicinal chemistry point of view, we review the biochemistry, cancer biology and current inhibitors of DOT1L, as well as biophysical (including X-ray crystallographic) investigation of DOT1L-inhibitor interactions. Potential future directions in the context of drug discovery and development targeting DOT1L are discussed.
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