Thioamide hydroxypyrothiones supersede amide hydroxypyrothiones in potency against anthrax lethal factor.
Thioamide hydroxypyrothiones supersede amide hydroxypyrothiones in potency against anthrax lethal factor.
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DOI：
10.1021/jm8013212
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发表时间：
2009-02-26
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cohen SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Agrawal A;de Oliveira CA;Cheng Y;Jacobsen JA;McCammon JA;Cohen SM
炭疽致死因子（Anthrax lethal factor，LF）是炭疽致病过程中的重要毒力因子。本文提出了潜在致死因子抑制剂（LFi）的构效关系（SAR），其中一系列羟基吡喃酮类化合物的锌结合基团（ZBG）、连接基和骨架部分发生了系统的变化。发现羟基吡咯烷酮ZBG产生比羟基吡咯酮ZBG更有效的抑制剂。此外，当与酰胺接头相比时，通过硫代酰胺键将羟基吡咯烷酮偶联至主链基团提高了效力。QM/MM研究表明，这些抑制剂中的硫代酰胺键允许与蛋白质活性位点形成两个额外的氢键。在这两种类型的羟基吡咯烷化合物中，每个重原子的配体效率为0.29-0.54 kcal mol-1。结果强调需要更好地理解以优化ZBG、接头和主链之间的相互作用，以获得改善的LFi。
Anthrax lethal factor (LF) is a critical virulence factor in the pathogenesis of anthrax. A structure-activity relationship (SAR) of potential lethal factor inhibitors (LFi) is presented in which the zinc-binding group (ZBG), linker, and backbone moieties for a series of hydroxypyrone-based compounds were systematically varied. It was found that hydroxypyrothione ZBGs generate more potent inhibitors than hydroxypyrone ZBGs. Furthermore, coupling the hydroxypyrothione to a backbone group via a thioamide bond improves potency when compared to an amide linker. QM/MM studies show that the thioamide bond in these inhibitors allows for the formation of two additional hydrogen bonds with the protein active site. In both types of hydroxypyrothione compounds, ligand efficiencies of 0.29-0.54 kcal mol-1 per heavy atom were achieved. The results highlight the need for a better understanding to optimize the interplay between the ZBG, linker, and backbone to get improved LFi.
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影响因子：
4.6
作者：
ABUDARI, K;RAYMOND, KN
通讯作者：
RAYMOND, KN
DOI：
10.1073/pnas.90.21.10198
发表时间：
1993-11-01
影响因子：
11.1
作者：
HANNA, PC;ACOSTA, D;COLLIER, RJ
通讯作者：
COLLIER, RJ
DOI：
10.1073/pnas.062171599
发表时间：
2002-05-14
影响因子：
11.1
作者：
Cummings, RT;Salowe, SP;Scolnick, EM
通讯作者：
Scolnick, EM
影响因子：
2.7
作者：
Jiao, Guan-Sheng;Simo, Ondrej;Tang, Cho
通讯作者：
Tang, Cho
影响因子：
64.8
作者：
Bradley, KA;Mogridge, J;Young, JAT
通讯作者：
Young, JAT