p53-Independent, normal stem cell sparing epigenetic differentiation therapy for myeloid and other malignancies.
p53-Independent, normal stem cell sparing epigenetic differentiation therapy for myeloid and other malignancies.
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DOI：
10.1053/j.seminoncol.2011.11.011
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发表时间：
2012-02
影响因子：
4
通讯作者：
Bolwell B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Saunthararajah Y;Triozzi P;Rini B;Singh A;Radivoyevitch T;Sekeres M;Advani A;Tiu R;Reu F;Kalaycio M;Copelan E;Hsi E;Lichtin A;Bolwell B
急性髓系白血病 (AML) 的细胞毒性化疗通常只能产生暂时的缓解，但代价是显着的毒性和死亡风险。治疗失败的一个根本原因是它旨在激活凋亡基因（例如TP53），而这些基因可能因突变或缺失而无法使用。与凋亡基因的缺失不同，通过分化介导细胞周期退出的基因存在于骨髓增生异常综合征 (MDS) 和 AML 细胞中，但受到表观遗传抑制：MDS/AML 细胞表达高水平的关键谱系特异性转录因子 (TF)。这些 TF（例如 CEBPA）或其辅因子（例如 RUNX1）的突变会影响反式激活功能并产生拮抗 MYC 的晚期分化基因的表观遗传抑制。重要的是，这种异常的表观遗传抑制可以在临床上通过使用非细胞毒性浓度的脱氧胞苷类似物地西他滨 (DAC) 消耗 DNA 甲基转移酶 1（DNMT1，介导转录抑制的表观遗传网络的核心成分）来纠正。 DNMT1 的缺失足以触发晚期分化基因的上调，并通过 p53 独立的分化机制退出不可逆的细胞周期。幸运的是，相同的治疗可以维持或增强正常造血干细胞 (HSC) 的自我更新，而正常造血干细胞不表达高水平的谱系特异性 TF。这种治疗方法的生物学原理似乎也适用于 MDS/AML 以外的癌症。 DAC 或 5-氮杂胞苷的剂量和时间表可以合理化，以强调这种作用机制，作为传统的基于细胞凋亡的肿瘤疗法的替代或补充。
Cytotoxic chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML) usually produces only temporary remissions, at the cost of significant toxicity and risk for death. One fundamental reason for treatment failure is that it is designed to activate apoptosis genes (eg., TP53) that may be unavailable because of mutation or deletion. Unlike deletion of apoptosis genes, genes that mediate cell cycle exit by differentiation are present in myelodysplastic syndrome (MDS) and AML cells but are epigenetically repressed: MDS/AML cells express high levels of key lineage-specifying transcription factors (TF). Mutation in these TF (eg., CEBPA) or their cofactors (eg., RUNX1) affect transactivation function and produce epigenetic repression of late-differentiation genes that antagonize MYC. Importantly, this aberrant epigenetic repression can be redressed clinically by depleting DNA methyltransferase 1 (DNMT1, a central component of the epigenetic network that mediates transcription repression) using the deoxycytidine analogue decitabine (DAC) at non-cytotoxic concentrations. The DNMT1 depletion is sufficient to trigger upregulation of late-differentiation genes and irreversible cell cycle exit by p53-independent differentiation mechanisms. Fortuitously, the same treatment maintains or increases self-renewal of normal hematopoietic stem cells (HSC), which do not express high levels of lineage-specifying TF. The biological rationale for this approach to therapy appears to apply to cancers other than MDS/AML also. DAC or 5-azacytidine dose and schedule can be rationalized to emphasize this mechanism of action, as an alternative or complement to conventional apoptosis-based oncotherapy.
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