Activation of RhoC by regulatory ubiquitination is mediated by LNX1 and suppressed by LIS1.
Activation of RhoC by regulatory ubiquitination is mediated by LNX1 and suppressed by LIS1.
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DOI：
10.1038/s41598-022-19740-1
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发表时间：
2022-10-03
影响因子：
4.6
通讯作者：
Ross, M. Elizabeth
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kholmanskikh, Stanislav;Singh, Shawn;Ross, M. Elizabeth
Rho GTP酶的调节仍然是积极研究的主题，因为它们是细胞生物学和许多人类疾病的病理生理学的重要参与者。非降解泛素化（NDU）是Ras超家族的关键调节因子，但其与Rho蛋白的相关性仍不清楚。我们表明，RhoC，而不是RhoA，是NDU的E3泛素连接酶，LNX 1的目标。此外，RhoC的LNX 1泛素化受LIS 1（aka，PAFAH 1B 1）负调控。尽管LIS 1和Rho蛋白的活性之间的功能相互作用的多个报告，一个强大的机制连接两者一直缺乏。在这里，LIS 1抑制LNX 1对RhoGDI-RhoC相互作用的影响提供了一种分子机制，该机制支持在LIS 1蛋白水平降低时观察到的Rho蛋白活性增强。由于LNX 1和RhoC仅在脊椎动物中发现，LIS 1-LNX 1-RhoC模块代表高度保守的LIS 1的进化获得的功能。虽然这些几乎相同的蛋白质有几个不同的RhoA和RhoC下游效应，我们的数据提供了一个罕见的例子Rho亚型特异性，上游调控，开辟了新的治疗机会。
Regulation of Rho GTPases remains a topic of active investigation as they are essential participants in cell biology and the pathophysiology of many human diseases. Non-degrading ubiquitination (NDU) is a critical regulator of the Ras superfamily, but its relevance to Rho proteins remains unknown. We show that RhoC, but not RhoA, is a target of NDU by E3 ubiquitin ligase, LNX1. Furthermore, LNX1 ubiquitination of RhoC is negatively regulated by LIS1 (aka, PAFAH1B1). Despite multiple reports of functional interaction between LIS1 and activity of Rho proteins, a robust mechanism linking the two has been lacking. Here, LIS1 inhibition of LNX1 effects on RhoGDI-RhoC interaction provides a molecular mechanism underpinning the enhanced activity of Rho proteins observed upon reduction in LIS1 protein levels. Since LNX1 and RhoC are only found in vertebrates, the LIS1-LNX1-RhoC module represents an evolutionarily acquired function of the highly conserved LIS1. While these nearly identical proteins have several distinct RhoA and RhoC downstream effectors, our data provide a rare example of Rho-isoform specific, upstream regulation that opens new therapeutic opportunities.
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