Pathogenic α1-Antitrypsin Polymers Are Formed by Reactive Loop-β-Sheet A Linkage*
Pathogenic α1-Antitrypsin Polymers Are Formed by Reactive Loop-β-Sheet A Linkage*
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致病性 α1-抗胰蛋白酶聚合物由反应性环-β-片 A 连接形成*
DOI：
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发表时间：
2000
影响因子：
4.8
通讯作者：
D. Lomas
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
P. Sivasothy;T. Dafforn;P. Gettins;D. Lomas
α-1-抗胰蛋白酶是最丰富的循环蛋白水解酶抑制物，也是丝氨酸蛋白酶抑制物或丝氨酸蛋白超家族的原型。这个家族的成员可能会被有利于向聚合构象转变的点突变失活。这种多聚体构象是多种疾病的基础，如α1-抗胰蛋白酶缺乏相关的肝硬变、血栓形成、血管水肿和痴呆。聚合物中精确的结构连接一直是争论的主题，有证据表明反应性环插入β-折叠A或C或作为链7A。我们使用定点半胱氨酸突变体和荧光共振能量转移(FRET)来测量聚合物α1-抗胰蛋白酶中单体单元之间的距离。然后，我们使用组合方法比较了从FRET确定的距离与从α1-抗胰蛋白酶聚合物的2.9x106不同可能取向获得的距离。实验FRET测量结果与理论结构最接近的匹配结果表明，α1-抗胰蛋白酶聚合物是通过将反应环插入β-Sheet A而形成的。
α1-Antitrypsin is the most abundant circulating protease inhibitor and the archetype of the serine protease inhibitor or serpin superfamily. Members of this family may be inactivated by point mutations that favor transition to a polymeric conformation. This polymeric conformation underlies diseases as diverse as α1-antitrypsin deficiency-related cirrhosis, thrombosis, angio-edema, and dementia. The precise structural linkage within a polymer has been the subject of much debate with evidence for reactive loop insertion into β-sheet A or C or as strand 7A. We have used site directed cysteine mutants and fluorescence resonance energy transfer (FRET) to measure a number of distances between monomeric units in polymeric α1-antitrypsin. We have then used a combinatorial approach to compare distances determined from FRET with distances obtained from 2.9 × 106 different possible orientations of the α1-antitrypsin polymer. The closest matches between experimental FRET measurements and theoretical structures show conclusively that polymers of α1-antitrypsin form by insertion of the reactive loop into β-sheet A.
C1 抑制剂 (Ala436-->Thr) 中的铰链区突变导致非底物样行为和分子聚合。
DOI：
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发表时间：
1993
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
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作者：
Aulak,KS;Eldering,E;Hack,CE;Lubbers,YP;Harrison,RA;Mast,A;Cicardi,M;Davis3rd,AE
通讯作者：
Davis3rd,AE
DOI：
10.1073/pnas.96.9.4808
发表时间：
1999-04
影响因子：
11.1
作者：
E. Stratikos;P. Gettins
通讯作者：
E. Stratikos;P. Gettins
胰凝乳蛋白酶与丝氨酸蛋白酶抑制剂复合的活性位点变形。
DOI：
10.1021/bi960233w
发表时间：
1996
期刊：
Biochemistry.
影响因子：
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作者：
Plotnick,MI;Mayne,L;Schechter,NM;Rubin,H
通讯作者：
Rubin,H