Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations.
Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations.
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DOI：
10.1016/j.cell.2011.12.013
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发表时间：
2012-01-20
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Korbel JO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rausch T;Jones DT;Zapatka M;Stütz AM;Zichner T;Weischenfeldt J;Jäger N;Remke M;Shih D;Northcott PA;Pfaff E;Tica J;Wang Q;Massimi L;Witt H;Bender S;Pleier S;Cin H;Hawkins C;Beck C;von Deimling A;Hans V;Brors B;Eils R;Scheurlen W;Blake J;Benes V;Kulozik AE;Witt O;Martin D;Zhang C;Porat R;Merino DM;Wasserman J;Jabado N;Fontebasso A;Bullinger L;Rücker FG;Döhner K;Döhner H;Koster J;Molenaar JJ;Versteeg R;Kool M;Tabori U;Malkin D;Korshunov A;Taylor MD;Lichter P;Pfister SM;Korbel JO
基因组重排被认为是在肿瘤发展过程中逐步发生的。然而，最近的研究结果提出了另一种机制，即在称为染色体断裂的一步灾难性事件中涉及大量染色体重排。我们报道了一项基于全基因组测序的分析，分析了来自一名种系TP53突变（Li-Fraumeni综合征）患者的Sonic-Hedgehog髓母细胞瘤（SHH-MB）脑肿瘤，发现了大量复杂的染色体重排。将其他患者的TP53状态与微阵列和基于深度测序的DNA重排数据相结合，揭示了shh - mb患者TP53突变与染色体断裂之间的显著关联。对其他肿瘤实体的分析证实了TP53突变和染色体断裂之间的联系，并表明p53在灾难性DNA重排中的特定作用。其中，我们观察到在急性髓性白血病中，体细胞TP53突变和染色体分裂之间存在很强的相关性。这些发现将p53状态与特定肿瘤类型的染色体分裂联系起来，为理解特别具有侵袭性的癌症亚型提供了遗传学基础。
Genomic rearrangements are thought to occur progressively during tumor development. Recent findings, however, suggest an alternative mechanism, involving massive chromosome rearrangements in a one-step catastrophic event termed chromothripsis. We report the whole-genome sequencing-based analysis of a Sonic-Hedgehog medulloblastoma (SHH-MB) brain tumor from a patient with a germline TP53 mutation (Li-Fraumeni syndrome), uncovering massive, complex chromosome rearrangements. Integrating TP53 status with microarray and deep sequencing-based DNA rearrangement data in additional patients reveals a striking association between TP53 mutation and chromothripsis in SHH-MBs. Analysis of additional tumor entities substantiates a link between TP53 mutation and chromothripsis, and indicates a context-specific role for p53 in catastrophic DNA rearrangements. Among these, we observed a strong association between somatic TP53 mutations and chromothripsis in acute myeloid leukemia. These findings connect p53 status and chromothripsis in specific tumor types, providing a genetic basis for understanding particularly aggressive subtypes of cancer.
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