Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders.
Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders.
复制标题
鉴定用于治疗炎症性疾病的选择性和直接 NLRP3 抑制剂。
DOI：
10.1084/jem.20171419
复制
发表时间：
2017-11-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhou R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang H;He H;Chen Y;Huang W;Cheng J;Ye J;Wang A;Tao J;Wang C;Liu Q;Jin T;Jiang W;Deng X;Zhou R
Jiang等人发现了一种选择性和直接的NLRP3小分子抑制剂，并提供了确凿的证据表明NLRP3可以在体内靶向对抗炎症小体驱动的疾病。NLRP3炎性小体与多种人类疾病的发病机制有关。目前已经开发出一些抑制NLRP3炎性小体激活的化合物，但目前还没有直接特异性靶向NLRP3的化合物，因此是否可以靶向NLRP3本身来预防或治疗疾病尚不清楚。在这里，我们证明了化合物CY-09特异性地阻断NLRP3炎性体的激活。CY-09直接结合NLRP3 NACHT结构域的atp结合基序，抑制NLRP3 ATPase活性，从而抑制NLRP3炎性小体的组装和激活。重要的是，CY-09治疗对冻雪素相关自身炎症综合征（CAPS）和2型糖尿病小鼠模型显示出显著的治疗效果。此外，CY-09在体外对健康个体的单核细胞或痛风患者的滑液细胞有活性。因此，我们的研究结果为NLRP3提供了一种选择性和直接的小分子抑制剂，并表明NLRP3可以在体内靶向治疗NLRP3驱动的疾病。
Jiang et al. identify a selective and direct small-molecule inhibitor for NLRP3 and provide solid evidence showing that NLRP3 can be targeted in vivo to combat inflammasome-driven diseases. The NLRP3 inflammasome has been implicated in the pathogenesis of a wide variety of human diseases. A few compounds have been developed to inhibit NLRP3 inflammasome activation, but compounds directly and specifically targeting NLRP3 are still not available, so it is unclear whether NLRP3 itself can be targeted to prevent or treat diseases. Here we show that the compound CY-09 specifically blocks NLRP3 inflammasome activation. CY-09 directly binds to the ATP-binding motif of NLRP3 NACHT domain and inhibits NLRP3 ATPase activity, resulting in the suppression of NLRP3 inflammasome assembly and activation. Importantly, treatment with CY-09 shows remarkable therapeutic effects on mouse models of cryopyrin-associated autoinflammatory syndrome (CAPS) and type 2 diabetes. Furthermore, CY-09 is active ex vivo for monocytes from healthy individuals or synovial fluid cells from patients with gout. Thus, our results provide a selective and direct small-molecule inhibitor for NLRP3 and indicate that NLRP3 can be targeted in vivo to combat NLRP3-driven diseases.
登录
查看更多内容
影响因子：
29.7
作者：
Davis BK;Wen H;Ting JP
通讯作者：
Ting JP
影响因子：
16.6
作者：
Daniels MJ;Rivers-Auty J;Schilling T;Spencer NG;Watremez W;Fasolino V;Booth SJ;White CS;Baldwin AG;Freeman S;Wong R;Latta C;Yu S;Jackson J;Fischer N;Koziel V;Pillot T;Bagnall J;Allan SM;Paszek P;Galea J;Harte MK;Eder C;Lawrence CB;Brough D
通讯作者：
Brough D
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1073/pnas.0611496104
发表时间：
2007-05-08
影响因子：
11.1
作者：
Duncan, Joseph A.;Bergstralht, Daniel T.;Ting, Jenny Pan-Yun
通讯作者：
Ting, Jenny Pan-Yun
影响因子：
7.8
作者：
Dinarello CA;van der Meer JW
通讯作者：
van der Meer JW