EZH2 facilitates BMI1-dependent hepatocarcinogenesis through epigenetically silencing microRNA-200c.
EZH2 facilitates BMI1-dependent hepatocarcinogenesis through epigenetically silencing microRNA-200c.
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EZH2 通过表观遗传沉默 MicroRNA-200c 促进 BMI1 依赖性肝癌发生
DOI：
10.1038/s41389-020-00284-w
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发表时间：
2020-11-09
期刊：
影响因子：
6.2
通讯作者：
Liu C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu L;Lin J;Deng W;Luo W;Huang Y;Liu CQ;Zhang FP;Qin YF;Wong PP;Liu C
EZH2 是一种组蛋白甲基转移酶，已被证明通过肿瘤抑制 microRNA 的表观遗传调控参与癌症的发生和进展，而肝细胞癌 (HCC) 的驱动因素 BMI1 是这些 microRNA 的下游靶点。然而，目前尚不清楚 EZH2 是否可以表观遗传调节 microRNA 表达来调节 BMI1 依赖性肝癌发生。在这里，我们确定 EZH2 高表达与 HCC 患者肿瘤大小增大、转移增加、复发增加和预后不良相关。进一步的临床研究表明，HCC 中 EZH2 过表达与其基因拷贝数增加/扩增呈正相关。从机制上讲，EZH2 在体外和体内表观遗传上抑制 miR-200c 表达，更重要的是，miR-200c 通过与其 mRNA 的 3'-UTR 区域结合来转录后调节 BMI1 表达。此外，miR-200c过表达抑制体内HCC细胞的生长。沉默miR-200c可以挽救EZH2缺失的HCC细胞的致瘤性，而敲低BMI1则降低了miR-200c缺失对HCC细胞迁移的促进作用。最后，与单独用 EZH2 或 BMI1 抑制剂处理的细胞相比，EZH2 和 BMI1 抑制剂的联合治疗进一步抑制了 HCC 细胞的活力。我们的研究结果表明，EZH2 基因拷贝数状态的改变通过表观遗传沉默 miR-200c 诱导 BMI1 介导的肝癌发生，为 HCC 治疗提供了新的治疗靶点。
EZH2, a histone methyltransferase, has been shown to involve in cancer development and progression via epigenetic regulation of tumor suppressor microRNAs, whereas BMI1, a driver of hepatocellular carcinoma (HCC), is a downstream target of these microRNAs. However, it remains unclear whether EZH2 can epigenetically regulate microRNA expression to modulate BMI1-dependent hepatocarcinogenesis. Here, we established that high EZH2 expression correlated with enhanced tumor size, elevated metastasis, increased relapse, and poor prognosis in HCC patients. Further clinical studies revealed that EZH2 overexpression was positively correlated to its gene copy number gain/amplification in HCC. Mechanistically, EZH2 epigenetically suppressed miR-200c expression both in vitro and in vivo, and more importantly, miR-200c post-transcriptionally regulated BMI1 expression by binding to the 3′-UTR region of its mRNA. Furthermore, miR-200c overexpression inhibits the growth of HCC cells in vivo. Silencing miR-200c rescued the tumorigenicity of EZH2-depleted HCC cells, whereas knocking down BMI1 reduced the promoting effect of miR-200c depletion on HCC cell migration. Finally, combination treatment of EZH2 and BMI1 inhibitors further inhibited the viability of HCC cells compared with the cells treated with EZH2 or BMI1 inhibitor alone. Our findings demonstrated that alteration of EZH2 gene copy number status induced BMI1-mediated hepatocarcinogenesis via epigenetically silencing miR-200c, providing novel therapeutic targets for HCC treatment.
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