A mammalian homolog of Drosophila tumorous imaginal discs, Tid1, mediates agrin signaling at the neuromuscular junction.
A mammalian homolog of Drosophila tumorous imaginal discs, Tid1, mediates agrin signaling at the neuromuscular junction.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2008.09.025
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发表时间：
2008-11-26
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Wang ZZ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Linnoila J;Wang Y;Yao Y;Wang ZZ
哺乳动物肌肉细胞中运动神经元衍生的聚集蛋白簇烟碱乙酰胆碱受体（AChR）。我们使用两种杂交筛选来鉴定一种蛋白质，肿瘤性成虫盘 (Tid1)，它与肌肉特异性激酶 (MuSK) 的胞质结构域结合，而肌肉特异性激酶 (MuSK) 是集聚蛋白受体的主要成分。与 MuSK 一样，Tid1 与发育中、成人和去神经运动终板的 AChR 共定位。骨骼肌纤维中的短发夹 RNA (shRNA) 敲低 Tid1 会分散突触 AChR 簇并损害神经肌肉传递。在培养的肌管中，Tid1 敲低抑制了 AChR 聚类，以及集聚蛋白诱导的 Rac 和 Rho 小 GTP 酶激活以及 AChR 酪氨酸磷酸化，但不影响 MuSK 激活。 Tid1 敲低还减少了 Dok-7 诱导的 AChR 聚集。 Tid1 N 端一半的过度表达诱导 Agrin 和 MuSK 独立的磷酸化和 AChR 聚集。这些结果表明 Tid1 是集聚蛋白信号通路的重要组成部分，对突触发育至关重要。
Motoneuron-derived agrin clusters nicotinic acetylcholine receptors (AChRs) in mammalian muscle cells. We used two-hybrid screens to identify a protein, tumorous imaginal discs (Tid1), that binds to the cytoplasmic domain of muscle-specific kinase (MuSK), a major component of the agrin receptor. Like MuSK, Tid1 colocalizes with AChRs at developing, adult and denervated motor endplates. Knockdown of Tid1 by short hairpin RNA (shRNA) in skeletal muscle fibers dispersed synaptic AChR clusters and impaired neuromuscular transmission. In cultured myotubes, Tid1 knockdown inhibited AChR clustering, as well as agrin-induced activation of the Rac and Rho small GTPases and tyrosine phosphorylation of the AChR, without affecting MuSK activation. Tid1 knockdown also decreased Dok-7-induced clustering of AChRs. Overexpression of the N-terminal half of Tid1 induced agrin- and MuSK-independent phosphorylation and clustering of AChRs. These results demonstrate that Tid1 is an essential component of the agrin signaling pathway, crucial for synaptic development.
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