Sparse dictionary learning recovers pleiotropy from human cell fitness screens.
Sparse dictionary learning recovers pleiotropy from human cell fitness screens.
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稀疏字典学习从人类细胞适应度屏幕恢复多效性。
DOI：
10.1016/j.cels.2021.12.005
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发表时间：
2022-04-20
期刊：
影响因子：
9.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
在高通量功能基因组筛选中，通常假设每个基因产物在确定的蛋白质复合物或途径中表现出单一的生物学功能。在实践中，单个基因扰动可能会引起多种级联功能结果，这种遗传原理被称为多效性。在这里，我们通过将每个基因扰动表示为生物功能的多个扰动的总和，对适应度屏幕集合中的多效性进行建模，每个基因扰动都包含从数据中凭经验推断出的独立的适应度效应。我们的方法 (Webster) 从基因毒性适应性筛选中恢复了 DNA 损伤蛋白的多效性功能，从癌细胞适应性筛选中理清了共享效应蛋白上游的不同信号通路，并仅根据适应性数据预测了未知蛋白质复合物亚基的化学计量。根据遗传功能对化合物敏感性概况进行建模，恢复了化合物的作用机制。我们的方法建立了一种稀疏近似机制，用于揭示高维基因扰动读数背后的复杂遗传结构。潘等人。通过将稀疏表示学习应用于大型 CRISPR-Cas9 适应性筛选，从高维基因扰动数据推断基因多功能性。
In high-throughput functional genomic screens, each gene product is commonly assumed to exhibit a singular biological function within a defined protein complex or pathway. In practice, a single gene perturbation may induce multiple cascading functional outcomes, a genetic principle known as pleiotropy. Here, we model pleiotropy in fitness screen collections by representing each gene perturbation as the sum of multiple perturbations of biological functions, each harboring independent fitness effects inferred empirically from the data. Our approach (Webster) recovered pleiotropic functions for DNA damage proteins from genotoxic fitness screens, untangled distinct signaling pathways upstream of shared effector proteins from cancer cell fitness screens, and predicted the stoichiometry of an unknown protein complex subunit from fitness data alone. Modeling compound sensitivity profiles in terms of genetic functions recovered compound mechanisms of action. Our approach establishes a sparse approximation mechanism for unraveling complex genetic architectures underlying high-dimensional gene perturbation readouts. Pan et al. infer gene multifunctionality from high-dimensional gene perturbation data by applying sparse representation learning to large CRISPR-Cas9 fitness screens.
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