ICAM3 mediates inflammatory signaling to promote cancer cell stemness.
ICAM3 mediates inflammatory signaling to promote cancer cell stemness.
复制标题
ICAM3 介导炎症信号以促进癌细胞干细胞性
DOI：
10.1016/j.canlet.2018.02.034
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发表时间：
2018-05-28
期刊：
影响因子：
9.7
通讯作者：
Luo Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shen W;Xie J;Zhao S;Du R;Luo X;He H;Jiang S;Hao N;Chen C;Guo C;Liu Y;Chen Y;Sun P;Yang S;Luo N;Xiang R;Luo Y
在这项研究中，我们提出了一个中等通量 siRNA 筛选平台来识别调节癌细胞干性的炎症基因。我们鉴定了几种新的候选物，它们可以降低 OCT4 表达并减少 ALDH+ 亚群，这两者都是干性的特征。此外，新候选物之一 ICAM3 在 ALDH+ 亚群、侧群和发达球体中上调。 ICAM3 敲低可减少 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞和 A549 肺癌细胞中的侧群、球体形成和化疗耐药性。此外，与对照组相比，携带 MDA-MB-231-shICAM3 细胞的小鼠会产生更小的肿瘤和更少的肺转移。有趣的是，ICAM3 通过其胞内结构域中的 YLPL 基序招募并结合 Src，进一步激活 PI3K-AKT 磷酸化级联。激活的 p-AKT 增强 SOX2 和 OCT4 活性，从而维持癌细胞干性。同时，p-AKT 促进 p50 核易位/激活，增强 p50 反馈，从而通过与 ICAM3 启动子区域结合促进 ICAM3 表达。在此基础上，Src和PI3K抑制剂抑制ICAM3介导的信号通路并降低化疗耐药性，从而在体外和体内抑制肿瘤生长。总之，我们确定了一个潜在的 CSC 调节因子，并提出了 ICAM3 控制癌细胞干性和炎症的新机制。
In this study, we present a medium throughput siRNA screen platform to identify inflammation genes that regulate cancer cell stemness. We identified several novel candidates that decrease OCT4 expression and reduce the ALDH+ subpopulation both of which are characteristic of stemness. Furthermore, one of the novel candidates ICAM3 up-regulates in the ALDH+ subpopulation, the side population and the developed spheres. ICAM3 knockdown reduces the side population, sphere formation and chemo-resistance in MDA-MB-231 human breast cancer cells and A549 lung cancer cells. In addition, mice bearing MDA-MB-231-shICAM3 cells develop smaller tumors and fewer lung metastases versus control. Interestingly, ICAM3 recruits and binds to Src by the YLPL motif in its intracellular domain which further activates the PI3K-AKT phosphorylation cascades. The activated p-AKT enhances SOX2 and OCT4 activity and thereby maintains cancer cell stemness. Meanwhile, the p-AKT facilitated p50 nuclear translocation/activation enhances p50 feedback and thereby promotes ICAM3 expression by binding to the ICAM3 promoter region. On this basis, Src and PI3K inhibitors suppress ICAM3-mediated signaling pathways and reduce chemo-resistance which results in tumor growth suppression in vitro and in vivo. In summary, we identify a potential CSC regulator and suggest a novel mechanism by which ICAM3 governs cancer cell stemness and inflammation.
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