Eine vollsynthetische Vakzine aus einem tumorassoziierten Glycopeptid‐Antigen und einem T‐Zell‐Epitop zur Induktion einer hochspezifischen humoralen Immunantwort
Eine vollsynthetische Vakzine aus einem tumorassoziierten Glycopeptid‐Antigen und einem T‐Zell‐Epitop zur Induktion einer hochspezifischen humoralen Immunantwort
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DOI：
10.1002/ange.200501594
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发表时间：
2005-11
影响因子：
--
通讯作者：
Sebastian Dziadek;Alexandra Hobel;E. Schmitt;H. Kunz
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Sebastian Dziadek;Alexandra Hobel;E. Schmitt;H. Kunz
7803 Angew. 2005，117，7803-7808 2005 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA，魏因海姆der extrazellulären Domäne des tumorassoziierten epithelialen Mucins MUC 1 zu sein. [2]上皮性肿瘤MUC 1是一种选择性的抗肿瘤免疫制剂，但不能完全确定，因为这种糖蛋白在嗜中性粒细胞中也可以通过正常的免疫球蛋白抗原来诱导肿瘤的发生。然而，生物体的免疫抑制机制并不存在于拉格的范围内，因此，我们必须将一种具有免疫抑制作用的肿瘤作为一种免疫耐受机制，这种免疫耐受机制是通过一种免疫耐受机制来实现的。Hierfür ist bezüglich der Tumorselektivität neben der Initiierung einer cytotoxischen T-Zell-Antwort [3] die Induktion einer selektiven，von T-Helferzellen vermittelten Antikörperproduktion eine entscheidende Grundlage.抗肿瘤药物用于肿瘤的免疫防御，包括辅助系统的溶血剂也可用于肿瘤的免疫防御。体液免疫的特异性取决于抗原的特异性结合和膜免疫球蛋白受体的B-Zelle。Allerdings reicht dieses Binden bei den tumorselektiven，aber schwach immunogenen Glycopeptiden aus MUC1 nicht aus，um eine naive B-Zelle zur Proliferation und Differenzierung in Antikörper sezernierende Plasmazellen anzuregen.这是通过激活CD 4 +-T细胞来刺激的。TH-Zellen具有韦尔登活性，其受体（TCR）和一种由MHC II复合体（Haupthistokompatibilitätskomplex）组成的T-Zell-Peptidantigen结合物。[4]我们需要建立抗肿瘤Vakzinen 1的结构，因为MUC 1的串联重复区的唾液酸-Tn-糖肽抗原是一种极性的肿瘤，而不是免疫基因Spacer-Aminosäure与来自卵清蛋白（OVA 323 -339）的TH-Zell-Peptidepitop [5]。一种合成的改进剂需要韦尔登（APC）辅助。通过对卵清蛋白-T-Zell-Epitop [5]结合MHC-II复合物的结构分析，并通过T-Zell-Rezeptor（TCR）韦尔登的构建，可以对T-Zellen进行激活和区分。TH-Zellen的活动受到B-Zellen的刺激，T-Zellen-Epitop的出现使其受益。通过免疫球蛋白受体B-Zelle和B-Zelle（Abbildung 1b）中结构1的蛋白质表达确定MUC 1-糖肽抗原1的肿瘤相关性，可模拟儿童的饥饿机制，并通过其他共刺激信号产生MUC 1-糖肽抗原。糖肽-（T-Zell-Epitop）-缀合物1通过一个片段缩合而形成一个溃烂阶段。由于测序GVT* SAPDTRPAP的Zielstruktur gewählte MUC 1-Glycopeptid-Antigen enthält das immundominante Motiv PDTRP，[6]因此MUC 1 auf den Normalzellen durch die großen Glycanketten verdeckt sein dürfte.所有肿瘤相关抗原都是唾液酸化的Thr 3，
7803 Angew. Chem. 2005, 117, 7803–7808 2005 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim der extrazellulären Domäne des tumorassoziierten epithelialen Mucins MUC1 zu sein.[2] Mit aus epithelialen Tumorzellen gewonnenem MUC1 ist eine selektive Antitumor-Immunantwort in der Regel aber nicht zu erreichen, weil diese Glycoproteine in den Kohlenhydratteilen mikroheterogen sind und neben den tumorassoziierten auch auf Normalzellen erscheinende Saccharid-Antigene tragen. Hinzu kommt, dass der Organismus wegen immunsuppressiver Mechanismen häufig nicht in der Lage ist, derartige Fremdantigene anzugreifen, weshalb ein weiteres Ziel einer gegen Tumore gerichteten Vakzinierung sein muss, diese Toleranz des Immunsystems durch Auslösung einer starken körpereigenen Immunantwort zu brechen. Hierfür ist bezüglich der Tumorselektivität neben der Initiierung einer cytotoxischen T-Zell-Antwort [3] die Induktion einer selektiven, von T-Helferzellen vermittelten Antikörperproduktion eine entscheidende Grundlage. Spezifische Antikörper tragen entscheidend zur Immunabwehr von Tumoren bei, indem sie die vom Komplementsystem vermittelte Lyse sowohl von gebundenen als auch von zirkulierenden Tumorzellen einleiten. Die Spezifität der humoralen Immunantwort beruht auf der spezifischen Bindung des Antigens an den membranständigen Immunglobulin-Rezeptor einer B-Zelle. Allerdings reicht dieses Binden bei den tumorselektiven, aber schwach immunogenen Glycopeptiden aus MUC1 nicht aus, um eine naive B-Zelle zur Proliferation und Differenzierung in Antikörper sezernierende Plasmazellen anzuregen. Es bedarf einer Stimulierung durch aktivierte CD4+-T-Helferzellen. Die TH-Zellen wiederum werden aktiviert, indem ihr Rezeptor (TCR) an ein vom Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC II) präsentiertes T-Zell-Peptidantigen bindet.[4] Wir beschreiben hier ein Konzept zur Konstruktion von Antitumor-Vakzinen 1, nach dem ein tumorassoziiertes Sialyl-Tn-Glycopeptidantigen aus der Tandem-Repeat-Region von MUC1 über eine polare, nicht immunogene Spacer-Aminosäure mit einem TH-Zell-Peptidepitop aus dem Ovalbumin (OVA323–339)[5] verknüpft wird (Abbildung1a). Ein solcher synthetischer Impfstoff sollte von Antigen präsentierenden Zellen (APCs) aufgenommen werden. Nach Prozessierung des Konstrukts 1 sollte das Ovalbumin-T-Zell-Epitop [5] über MHC-II-Komplexe auf den APCs präsentiert und durch den T-Zell-Rezeptor (TCR) erkannt werden, was zur Aktivierung und Differenzierung naiver T-Zellen führt. Die aktivierten TH-Zellen stimulieren dann diejenigen B-Zellen, die ebenfalls das entsprechende T-Zell-Epitop präsentieren. Durch Erkennung des tumorassoziierten MUC1-Glycopeptid-Antigens in 1 durch den Immunglobulin-Rezeptor einer B-Zelle und Prozessierung des Konstrukts 1 in dieser B-Zelle (Abbildung 1b) sollte analog dem vorgeschilderten Mechanismus und durch weitere costimulatorische Signale eine starke Produktion von gegen das MUC1-Glycopeptid-Antigen gerichteten Antikörpern ausgelöst werden. Das Glycopeptid-(T-Zell-Epitop)-Konjugat 1 wurde durch eine Fragmentkondensation an fester Phase aufgebaut. Das als Zielstruktur gewählte MUC1-Glycopeptid-Antigen der Sequenz GVT* SAPDTRPAP enthält das immundominante Motiv PDTRP,[6] das im MUC1 auf den Normalzellen durch die großen Glycanketten verdeckt sein dürfte. Als tumorassoziiertes Saccharidantigen trägt es an Thr3 das Sialyl-