An ADIOL-ERβ-CtBP transrepression pathway negatively regulates microglia-mediated inflammation.
An ADIOL-ERβ-CtBP transrepression pathway negatively regulates microglia-mediated inflammation.
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DOI：
10.1016/j.cell.2011.03.050
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发表时间：
2011-05-13
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Glass CK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Saijo K;Collier JG;Li AC;Katzenellenbogen JA;Glass CK
小胶质细胞和星形胶质细胞在维持中枢神经系统内的动态平衡方面发挥着重要作用，但控制感染和损伤反应的幅度和持续时间的机制仍不清楚。在这里，我们提供了证据，5-雄酮-3-β，17-β-diol(ADIOL)作为雌激素受体(ER)β的选择性调节剂，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应。ADIOL和一组人工合成的ERβ特异性配体，而不是17β-雌二醇，介导CTBP共抑制物复合体重新募集到AP-1依赖的启动子，从而抑制放大炎症反应和激活Th17T细胞的基因。ADIOL或ERβ表达减少会导致对TLR4激动剂的炎症反应过度。相反，给予ADIOL或合成的ERβ特异性配体促进CTBP招募，以ERβ依赖的方式防止实验性自身免疫性脑脊髓炎。这些发现为调节小胶质细胞炎症反应的ADIOL/ERβ/CTBP反转录途径提供了证据，并且可以被选择性的ERβ调节剂靶向。
Microglia and astrocytes play essential roles in the maintenance of homeostasis within the central nervous system, but mechanisms that control the magnitude and duration of responses to infection and injury remain poorly understood. Here, we provide evidence that 5-androsten-3β,17β-diol (ADIOL) functions as a selective modulator of estrogen receptor (ER)β to suppress inflammatory responses of microglia and astrocytes. ADIOL and a subset of synthetic ERβ-specific ligands, but not 17β-estradiol, mediate recruitment of CtBP co-repressor complexes to AP-1-dependent promoters, thereby repressing genes that amplify inflammatory responses and activate Th17 T cells. Reduction of ADIOL or ERβ expression results in exaggerated inflammatory responses to TLR4 agonists. Conversely, the administration of ADIOL or synthetic ERβ-specific ligands that promote CtBP recruitment prevents experimental autoimmune encephalomyelitis in an ERβ-dependent manner. These findings provide evidence for an ADIOL/ERβ/CtBP-transrepression pathway that regulates inflammatory responses in microglia and can be targeted by selective ERβ modulators.
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