Activation of p53 by SIRT1 inhibition enhances elimination of CML leukemia stem cells in combination with imatinib.
Activation of p53 by SIRT1 inhibition enhances elimination of CML leukemia stem cells in combination with imatinib.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2011.12.020
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发表时间：
2012-02-14
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Bhatia R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li L;Wang L;Li L;Wang Z;Ho Y;McDonald T;Holyoake TL;Chen W;Bhatia R
BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）未能消除慢性粒细胞白血病（CML）中的静止白血病干细胞（LSC）。因此，需要靶向LSC的策略来实现治愈。我们发现NAD+依赖性脱乙酰酶SIRT 1在人CML LSC中过表达。药物抑制SIRT 1或SIRT 1敲低增加慢性期和急变期CML LSC的凋亡，并在体外和体内减少其生长。SIRT 1的作用与BCR-ABL TKI伊马替尼联合使用时增强。SIRT 1抑制增加CML祖细胞中p53乙酰化和转录活性，SIRT 1靶向CML细胞的抑制作用依赖于p53表达和乙酰化。通过SIRT 1抑制激活p53代表了靶向CML LSC的潜在方法。
BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors (TKI) fail to eliminate quiescent leukemia stem cells (LSC) in chronic myelogenous leukemia (CML). Thus strategies targeting LSC are required to achieve cure. We show that the NAD+ dependent deacetylase SIRT1 is overexpressed in human CML LSC. Pharmacological inhibition of SIRT1 or SIRT1 knockdown increased apoptosis in LSC of chronic phase and blast crisis CML and reduced their growth in vitro and in vivo. SIRT1 effects were enhanced in combination with the BCR-ABL TKI imatinib. SIRT1 inhibition increased p53 acetylation and transcriptional activity in CML progenitors, and the inhibitory effects of SIRT1 targeting on CML cells depended on p53 expression and acetylation. Activation of p53 via SIRT1 inhibition represents a potential approach to target CML LSC.
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