Rare variants of IFIH1, a gene implicated in antiviral responses, protect against type 1 diabetes.
Rare variants of IFIH1, a gene implicated in antiviral responses, protect against type 1 diabetes.
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IFIH1的罕见变体是一种与抗病毒反应有关的基因，可以预防1型糖尿病。
DOI：
10.1126/science.1167728
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发表时间：
2009-04-17
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Todd JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nejentsev S;Walker N;Riches D;Egholm M;Todd JA
全基因组关联研究（GWAS）被广泛用于绘制与人类常见疾病相关的基因组区域，但它们通常不能确定精确的致病基因和序列变异。为了确定1型糖尿病（T1 D）的致病变异，我们对480名患者和480名对照的DNA池中10个候选基因的外显子和剪接位点进行了重新测序，并在30，000多名受试者中测试了它们的疾病相关性。我们在IFIH 1中发现了四种罕见的变异，它们彼此独立地降低了T1 D风险（OR = 0.51-0.74; P = 1.3×10-3 - 2.1×10-16），IFIH 1是一种位于GWAS先前与T1 D相关的区域的基因。这些变体被预测改变IFIH 1（MDA 5）的表达和结构，IFIH 1（MDA 5）是介导对病毒RNA的干扰素应答的诱导的细胞质解旋酶。这坚定地确立了IFIH 1在T1 D中的作用，并表明重新测序研究可以在最初由GWAS鉴定的基因组区域中确定致病基因。
Genome-wide association studies (GWAS) are widely used to map genomic regions contributing to common human diseases but they often do not identify the precise causative genes and sequence variants. To identify causative type 1 diabetes (T1D) variants we re-sequenced exons and splice sites of ten candidate genes in pools of DNA from 480 patients and 480 controls and tested their disease association in over 30,000 subjects. We discovered four rare variants that lowered T1D risk independently of each other (OR = 0.51-0.74; P = 1.3×10-3 – 2.1×10-16) in IFIH1, a gene located in a region previously associated with T1D by GWAS. These variants are predicted to alter the expression and structure of IFIH1 (MDA5), a cytoplasmic helicase that mediates induction of interferon response to viral RNA. This firmly establishes the role of IFIH1 in T1D and demonstrates that re-sequencing studies can pinpoint disease-causing genes in genomic regions initially identified by GWAS.
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Concannon P;Onengut-Gumuscu S;Todd JA;Smyth DJ;Pociot F;Bergholdt R;Akolkar B;Erlich HA;Hilner JE;Julier C;Morahan G;Nerup J;Nierras CR;Chen WM;Rich SS;Type 1 Diabetes Genetics Consortium
通讯作者：
Type 1 Diabetes Genetics Consortium
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通讯作者：
Clayton, DG
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通讯作者：
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通讯作者：
Todd, John A.