The IRP1-HIF-2α axis coordinates iron and oxygen sensing with erythropoiesis and iron absorption.
The IRP1-HIF-2α axis coordinates iron and oxygen sensing with erythropoiesis and iron absorption.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2013.01.007
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发表时间：
2013-02-05
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Eisenstein RS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Anderson SA;Nizzi CP;Chang YI;Deck KM;Schmidt PJ;Galy B;Damnernsawad A;Broman AT;Kendziorski C;Hentze MW;Fleming MD;Zhang J;Eisenstein RS
红细胞生成是一个精细的过程，需要协调的氧和铁依赖性调节细胞分化和铁代谢。在这里，我们表明，HIF-2α合成的IRP 1的翻译调节是控制红细胞数量的关键。IRP 1敲除小鼠（Irp 1 −/−）表现出明显的一过性红细胞增多症。HIF-2α mRNA在Irp 1 −/−小鼠肾脏中被去抑制，但在Irp 2 −/−小鼠肾脏中未被抑制，导致肾脏促红细胞生成素（Epo）mRNA增加和血清Epo水平不适当升高。铁转运基因DCytb、DMT 1和ferroportin以及其他HIF-2α靶点的表达在IRP 1 −/−十二指肠中增强。对肝脏中mRNA翻译状态的分析显示，HIF-2α mRNA翻译的IRP 1依赖性失调，而IRP 2缺陷则去抑制了肝脏中表达的所有其他已知的含5′ IRE的mRNA的翻译。这些结果揭示了每个IRP的可分离的生理作用，并将IRP 1确定为操纵血液学、肿瘤学和其他疾病中HIF-2α作用的治疗靶点。
Red blood cell production is a finely tuned process that requires coordinated oxygen- and iron-dependent regulation of cell differentiation and iron metabolism. Here we show that translational regulation of HIF-2α synthesis by IRP1 is critical for controlling erythrocyte number. IRP1 null mice (Irp1−/−) display a marked transient polycythemia. HIF-2α mRNA is derepressed in kidney of Irp1−/− but not Irp2−/− mice leading to increased renal erythropoietin (Epo) mRNA and inappropriately elevated serum Epo levels. Expression of the iron transport genes DCytb, DMT1 and ferroportin as well as other HIF-2α targets is enhanced in IRP1−/− duodenum. Analysis of mRNA translation state in liver revealed IRP1-dependent dysregulation of HIF-2α mRNA translation while IRP2 deficiency derepressed translation of all other known 5′ IRE-containing mRNAs expressed in liver. These results uncover separable physiological roles of each IRP and identify IRP1 as a therapeutic target for manipulating HIF-2α action in hematologic, oncologic and other disorders.
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