Engineered SIRPα variants as immunotherapeutic adjuvants to anticancer antibodies.
Engineered SIRPα variants as immunotherapeutic adjuvants to anticancer antibodies.
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DOI：
10.1126/science.1238856
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发表时间：
2013-07-05
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Garcia KC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Weiskopf K;Ring AM;Ho CC;Volkmer JP;Levin AM;Volkmer AK;Ozkan E;Fernhoff NB;van de Rijn M;Weissman IL;Garcia KC
在肿瘤发生过程中，肿瘤形成了避免免疫系统排斥的机制。最近的研究已经确定CD 47作为一种抗吞噬细胞的“不要吃我”信号达特癌细胞利用它来抑制巨噬细胞介导的破坏。在这里，我们修饰了人SIRPα（CD 47受体）的14 kDa结合结构域，用作CD 47拮抗剂。使用通过酵母表面展示的体外进化，我们设计了高亲和力SIRPα变体，相对于野生型SIRPα，对人CD 47的亲和力增加了50，000倍。作为高亲和力SIRPα单体，这些变体有效拮抗癌细胞上的CD 47，但令我们惊讶的是，它们本身并不诱导巨噬细胞吞噬作用。相反，高亲和力SIRPα单体通过增加体外吞噬作用和增强体内抗肿瘤反应，与所有测试的肿瘤特异性单克隆抗体表现出显著的协同作用。这种新的“一-二穿孔”指导针对肿瘤细胞的免疫应答，同时降低巨噬细胞活化的阈值，从而提供了用于增强治疗性抗癌抗体的功效的通用方法。
During oncogenesis, tumors develop mechanisms to avoid rejection by the immune system. Recent studies have identified CD47 as an anti-phagocytic “don't eat me” signal tat cancer cells employ to inhibit macrophage-mediated destruction. Here, we modified the 14 kDa binding domain of human SIRPα, the receptor for CD47, for use as a CD47 antagonist. Using in vitro evolution via yeast surface display, we engineered high-affinity SIRPα variants with up to a 50,000-fold increase in affinity for human CD47 relative to wild-type SIRPα. As high-affinity SIRPα monomers, the variants potently antagonized CD47 on cancer cells, but to our surprise, they did not induce macrophage phagocytosis on their own. Instead, the high-affinity SIRPα monomers exhibited remarkable synergy with all tumor-specific monoclonal antibodies tested by increasing phagocytosis in vitro and enhancing anti-tumor responses in vivo. This novel “one-two punch” directs immune responses against tumor cells while lowering the threshold for macrophage activation, thereby providing a universal method for augmenting the efficacy of therapeutic anti-cancer antibodies.
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