Elevated MSH2 MSH3 expression interferes with DNA metabolism in vivo.
Elevated MSH2 MSH3 expression interferes with DNA metabolism in vivo.
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DOI：
10.1093/nar/gkad934
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发表时间：
2023-12-11
影响因子：
14.9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
酿酒酵母中的 Msh2-Msh3 错配修复 (MMR) 复合物可识别并指导最多 ∼17 个核苷酸的插入/删除环 (IDL) 的修复。 Msh2–Msh3 还可以识别并结合具有不同亲和力的不同环状和分支 DNA 结构，从而通过同源重组、双链断裂修复 (DSBR) 和 DNA 损伤反应，促进复制后 MMR 之外的基因组稳定性。相比之下，Msh2–Msh3 通过三核苷酸重复 (TNR) 扩展促进基因组不稳定，可能是通过单链 (ss) TNR 序列形成的结合结构。我们之前证明，Msh2–Msh3 与 5' ssDNA 瓣结构的结合会在体外干扰 Rad27（人类中的 Fen1）介导的冈崎片段成熟 (OFM)。在这里，我们证明升高的 Msh2–Msh3 水平会干扰体内 DNA 复制和碱基切除修复。 Msh2-Msh3 升高还诱导依赖于 RAD9 和 ELG1 的细胞周期停滞，并导致 PCNA 修饰。这些表型还需要 Msh2–Msh3 ATP 酶活性和下游 MMR 蛋白，这表明活性机制不仅仅是 Msh2–Msh3 DNA 结合活性的结果。这项研究提供了关于过量的 Msh2-Msh3 如何破坏 DNA 复制和修复的新机制细节，并强调了 Msh2-Msh3 蛋白丰度在 Msh2-Msh3 介导的基因组不稳定性中的作用。
The Msh2–Msh3 mismatch repair (MMR) complex in Saccharomyces cerevisiae recognizes and directs repair of insertion/deletion loops (IDLs) up to ∼17 nucleotides. Msh2–Msh3 also recognizes and binds distinct looped and branched DNA structures with varying affinities, thereby contributing to genome stability outside post-replicative MMR through homologous recombination, double-strand break repair (DSBR) and the DNA damage response. In contrast, Msh2–Msh3 promotes genome instability through trinucleotide repeat (TNR) expansions, presumably by binding structures that form from single-stranded (ss) TNR sequences. We previously demonstrated that Msh2–Msh3 binding to 5′ ssDNA flap structures interfered with Rad27 (Fen1 in humans)-mediated Okazaki fragment maturation (OFM) in vitro. Here we demonstrate that elevated Msh2–Msh3 levels interfere with DNA replication and base excision repair in vivo. Elevated Msh2–Msh3 also induced a cell cycle arrest that was dependent on RAD9 and ELG1 and led to PCNA modification. These phenotypes also required Msh2–Msh3 ATPase activity and downstream MMR proteins, indicating an active mechanism that is not simply a result of Msh2–Msh3 DNA-binding activity. This study provides new mechanistic details regarding how excess Msh2–Msh3 can disrupt DNA replication and repair and highlights the role of Msh2–Msh3 protein abundance in Msh2–Msh3-mediated genomic instability.
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影响因子：
3.7
作者：
Nguyen HD;Becker J;Thu YM;Costanzo M;Koch EN;Smith S;Myung K;Myers CL;Boone C;Bielinsky AK
通讯作者：
Bielinsky AK
影响因子：
4.5
作者：
Al-Sweel N;Raghavan V;Dutta A;Ajith VP;Di Vietro L;Khondakar N;Manhart CM;Surtees JA;Nishant KT;Alani E
通讯作者：
Alani E
影响因子：
14.9
作者：
Becker JR;Gallo D;Leung W;Croissant T;Thu YM;Nguyen HD;Starr TK;Brown GW;Bielinsky AK
通讯作者：
Bielinsky AK
DOI：
10.1093/g3journal/jkaa065
发表时间：
2021-04-23
期刊：
G3 (Bethesda, Md.)
影响因子：
--
作者：
Arlow T;Kim J;Haye-Bertolozzi JE;Martínez CB;Fay C;Zorensky E;Rose MD;Gammie AE
通讯作者：
Gammie AE
影响因子：
3.3
作者：
ALANI, E;CAO, L;KLECKNER, N
通讯作者：
KLECKNER, N