Boosting peripheral BDNF rescues impaired in vivo axonal transport in CMT2D mice.
Boosting peripheral BDNF rescues impaired in vivo axonal transport in CMT2D mice.
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DOI：
10.1172/jci.insight.157191
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发表时间：
2023-05-08
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Schiavo, Giampietro
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sleigh, James N.;Villarroel-Campos, David;Surana, Sunaina;Wickenden, Tahmina;Tong, Yao;Simkin, Rebecca L.;Vargas, Jose Norberto S.;Rhymes, Elena R.;Tosolini, Andrew P.;West, Steven J.;Zhang, Qian;Yang, Xiang-Lei;Schiavo, Giampietro
管家基因GARS1的功能获得性突变会导致甘氨酰-tRNA合成酶（GlyRS）的毒性变体表达，从而引起夏科 - 马里 - 图思病（CMT）所特有的选择性运动和感觉病理改变。GlyRS突变体与不同蛋白质（包括神经营养因子受体原肌球蛋白受体激酶受体B（TrkB））之间的异常相互作用是2D型夏科 - 马里 - 图思病（CMT2D）的基础；然而，我们对这种无法治疗的周围神经病的病理机制理解仍然不完整。通过对坐骨神经进行活体成像，我们发现CMT2D小鼠在体内含神经营养因子的信号内体的轴突运输方面出现早期且持续的紊乱。我们发现脑源性神经营养因子（BDNF）/TrkB功能受损与运输中断以及整体CMT2D神经病理学相关，并且在神经 - 肌肉界面抑制该通路会扰乱野生型轴突中的内体运输。相应地，用BDNF（而非其他神经营养因子）补充肌肉可使神经病小鼠的轴突运输完全恢复正常。总之，这些发现表明，采用增强BDNF的疗法选择性地作用于肌肉可能是治疗CMT2D的一种可行策略。
Gain-of-function mutations in the housekeeping gene GARS1, which lead to the expression of toxic versions of glycyl-tRNA synthetase (GlyRS), cause the selective motor and sensory pathology characterizing Charcot-Marie-Tooth disease (CMT). Aberrant interactions between GlyRS mutants and different proteins, including neurotrophin receptor tropomyosin receptor kinase receptor B (TrkB), underlie CMT type 2D (CMT2D); however, our pathomechanistic understanding of this untreatable peripheral neuropathy remains incomplete. Through intravital imaging of the sciatic nerve, we show that CMT2D mice displayed early and persistent disturbances in axonal transport of neurotrophin-containing signaling endosomes in vivo. We discovered that brain-derived neurotrophic factor (BDNF)/TrkB impairments correlated with transport disruption and overall CMT2D neuropathology and that inhibition of this pathway at the nerve-muscle interface perturbed endosome transport in wild-type axons. Accordingly, supplementation of muscles with BDNF, but not other neurotrophins, completely restored physiological axonal transport in neuropathic mice. Together, these findings suggest that selectively targeting muscles with BDNF-boosting therapies could represent a viable therapeutic strategy for CMT2D.
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DOI：
10.1073/pnas.1900544116
发表时间：
2019-08-06
影响因子：
11.1
作者：
Delezie, Julien;Weihrauch, Martin;Handschin, Christoph
通讯作者：
Handschin, Christoph
DOI：
10.3791/51162
发表时间：
2014-01-11
期刊：
Journal of visualized experiments : JoVE
影响因子：
--
作者：
Murray L;Gillingwater TH;Kothary R
通讯作者：
Kothary R
DOI：
10.1083/jcb.142.5.1313
发表时间：
1998-09-07
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Franklin JL;Johnson EM
通讯作者：
Johnson EM
影响因子：
3.4
作者：
Maggs, Alison M.;Huxley, Clare;Hughes, Simon M.
通讯作者：
Hughes, Simon M.
影响因子：
4.9
作者：
Babcock LW;Hanna AD;Agha NH;Hamilton SL
通讯作者：
Hamilton SL