DNA replication stress mediates APOBEC3 family mutagenesis in breast cancer.
DNA replication stress mediates APOBEC3 family mutagenesis in breast cancer.
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DOI：
10.1186/s13059-016-1042-9
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发表时间：
2016-09-15
期刊：
影响因子：
12.3
通讯作者：
Swanton C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kanu N;Cerone MA;Goh G;Zalmas LP;Bartkova J;Dietzen M;McGranahan N;Rogers R;Law EK;Gromova I;Kschischo M;Walton MI;Rossanese OW;Bartek J;Harris RS;Venkatesan S;Swanton C
APOBEC3 胞苷脱氨酶家族使一系列癌症类型的癌症基因组发生突变。尽管许多研究已经通过下一代测序记录了 APOBEC3 活性的下游影响，但对其上游调控知之甚少。在这项研究中，我们试图确定 APOBEC3 表达和激活的分子基础。 HER2 扩增和 PTEN 缺失在体外促进 DNA 复制应激和 APOBEC3B 活性，并与体内 APOBEC3 突变相关。富含 HER2 的乳腺癌显示体内复制应激相关 DNA 损伤水平升高的证据。通过阿非迪霉素、吉西他滨、喜树碱或羟基脲暴露，化学和细胞毒性诱导复制应激，在体外通过 ATR/Chk1 依赖性途径激活 APOBEC3B 的转录。 APOBEC3B 的激活可以通过抑制致癌信号、小分子抑制受体酪氨酸激酶信号以及通过补充核苷减轻复制应激来减弱。这些数据将癌基因、肿瘤抑制基因的丢失和药物诱导的复制应激与 APOBEC3B 活性联系起来，为胞苷脱氨酶诱导的突变如何在肿瘤发生中被激活并限制治疗提供了新的见解。本文的在线版本 (doi:10.1186/s13059-016-1042-9) 包含补充材料，可供授权用户使用。
The APOBEC3 family of cytidine deaminases mutate the cancer genome in a range of cancer types. Although many studies have documented the downstream effects of APOBEC3 activity through next-generation sequencing, less is known about their upstream regulation. In this study, we sought to identify a molecular basis for APOBEC3 expression and activation. HER2 amplification and PTEN loss promote DNA replication stress and APOBEC3B activity in vitro and correlate with APOBEC3 mutagenesis in vivo. HER2-enriched breast carcinomas display evidence of elevated levels of replication stress-associated DNA damage in vivo. Chemical and cytotoxic induction of replication stress, through aphidicolin, gemcitabine, camptothecin or hydroxyurea exposure, activates transcription of APOBEC3B via an ATR/Chk1-dependent pathway in vitro. APOBEC3B activation can be attenuated through repression of oncogenic signalling, small molecule inhibition of receptor tyrosine kinase signalling and alleviation of replication stress through nucleoside supplementation. These data link oncogene, loss of tumour suppressor gene and drug-induced replication stress with APOBEC3B activity, providing new insights into how cytidine deaminase-induced mutagenesis might be activated in tumourigenesis and limited therapeutically. The online version of this article (doi:10.1186/s13059-016-1042-9) contains supplementary material, which is available to authorized users.
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通讯作者：
Swanton C