ORAI1 deficiency and lack of store-operated Ca2+ entry cause immunodeficiency, myopathy, and ectodermal dysplasia.
ORAI1 deficiency and lack of store-operated Ca2+ entry cause immunodeficiency, myopathy, and ectodermal dysplasia.
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DOI：
10.1016/j.jaci.2009.10.007
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发表时间：
2009-12
影响因子：
14.2
通讯作者：
Feske, Stefan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McCarl, Christie-Ann;Picard, Capucine;Khalil, Sara;Kawasaki, Takumi;Roether, Jens;Papolos, Alexander;Kutok, Jeffery;Hivroz, Claire;LeDeist, Francoise;Plogmann, Katrin;Ehl, Stephan;Notheis, Gundula;Albert, Michael H.;Belohradsky, Bernd H.;Kirschner, Janbernd;Rao, Anjana;Fischer, Alain;Feske, Stefan
关键词：
T 细胞发育或激活的缺陷会导致与生命早期严重感染相关的免疫缺陷。 T 细胞激活需要 Ca2+ 通过 ORAI1 基因编码的 Ca2+ 释放激活的 Ca2+ (CRAC) 通道流入。 Ca2+ 内流和 CRAC 通道功能受损患者免疫缺陷的遗传原因和临床表型调查。对基因 ORAI1、ORAI2、ORAI3、基质相互作用分子 (STIM) 1 和 2 的突变进行 DNA 序列分析，以及免疫缺陷患者中 ORAI1 的 mRNA 和蛋白质表达分析。健康人类供体中 ORAI1 组织分布的免疫组织化学分析。我们在来自两个不相关家庭的患者中发现了 ORAI1 突变。一名患者是 ORAI1 中无义突变 (ORAI1-A88SfsX25) 的纯合子，另一名患者是 ORAI1 中两个错义突变 (ORAI1-A103E/L194P) 的复合杂合子。所有三种突变都会废除 ORAI1 表达并损害 Ca2+ 流入和 CRAC 通道功能。与ORAI1缺陷相关的临床综合征的特征是免疫缺陷（伴有功能缺陷但不发育淋巴细胞）、先天性肌病和伴有牙釉质钙化缺陷的无水性外胚层发育不良（EDA）。与有限的临床表型相反，我们发现 ORAI1 蛋白在多种细胞类型和器官中表达。 Ca2+ 通过 ORAI1 的流入对于体内淋巴细胞功能至关重要。尽管 ORAI1 表达几乎无处不在，但从 ORAI1 缺陷患者的有限临床表型来看，该通道仅在少数细胞类型中具有非冗余作用。
Defects in the development or activation of T cells result in immunodeficiency associated with severe infections early in life. T cell activation requires Ca2+ influx through Ca2+-release activated Ca2+ (CRAC) channels encoded by the gene ORAI1. Investigation of the genetic causes and the clinical phenotype of immunodeficiency in patients with impaired Ca2+ influx and CRAC channel function. DNA sequence analysis for mutations in the genes ORAI1, ORAI2, ORAI3, stromal interaction molecules (STIM) 1 and 2 as well as mRNA and protein expression analysis of ORAI1 in immunodeficient patients. Immunohistochemical analysis of ORAI1 tissue distribution in healthy human donors. We identified mutations in ORAI1 in patients from two unrelated families. One patient is homozygous for a nonsense mutation in ORAI1 (ORAI1-A88SfsX25) and a second patient is compound heterozygous for two missense mutations in ORAI1 (ORAI1-A103E/L194P). All three mutations abolish ORAI1 expression and impair Ca2+ influx and CRAC channel function. The clinical syndrome associated with ORAI1 deficiency is characterized by immunodeficiency with a defect in the function but not the development of lymphocytes, congenital myopathy and anhydrotic ectodermal dysplasia (EDA) with a defect in dental enamel calcification. In contrast to the limited clinical phenotype, we found ORAI1 protein expression in a wide variety of cell types and organs. Ca2+ influx through ORAI1 is crucial for lymphocyte function in vivo. Despite almost ubiquitous ORAI1 expression, the channel has a non-redundant role in only a few cell-types judging from the limited clinical phenotype in ORAI1 deficient patients.
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