Anti-HMGB1 neutralizing antibody ameliorates neutrophilic airway inflammation by suppressing dendritic cell-mediated Th17 polarization.
Anti-HMGB1 neutralizing antibody ameliorates neutrophilic airway inflammation by suppressing dendritic cell-mediated Th17 polarization.
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抗 HMGB1 中和抗体通过抑制树突状细胞介导的 Th17 极化来改善中性粒细胞气道炎症。
DOI：
10.1155/2014/257930
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发表时间：
2014
影响因子：
4.6
通讯作者：
Shi Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang F;Huang G;Hu B;Fang LP;Cao EH;Xin XF;Song Y;Shi Y
我们证明了高迁移率族蛋白1(HMGB1)通过调节树突状细胞(DC)功能来指导Th17的偏斜。首先，我们的体外研究表明，重组HMGB1(RHMGB1)在体外激活髓系DC产生IL-23，rHMGB1激活的DC激活幼稚淋巴细胞产生Th17细胞因子IL-17A。其次，我们通过卵蛋白(OVA)+脂多糖(LPS)诱导的中性粒细胞哮喘小鼠模型，在体内证明了抗HMGB1中和抗体可以减少HMGB1的表达、中性粒细胞炎症、气道高反应性和Th17相关细胞因子的分泌。此外，抗HMGB1中和抗体减少了肺细胞中Th17细胞的数量，并抑制了肺CD11c+APC产生IL-23。最后，我们发现，鼻腔过继转移rHMGB1激活的DC足以恢复DC驱动的哮喘模型中的肺中性粒细胞炎症和Th17反应，而rHMGB1加抗HMGB1治疗的MDCs转移显著减少了这些炎症表型。这些数据首次表明，HMGB1在过敏性肺部炎症中驱动DC极化的Th17型反应，阻断HMGB1可能有助于哮喘中性粒细胞气道炎症的减轻。
We demonstrate that high mobility group box 1 protein (HMGB1) directs Th17 skewing by regulating dendritic cell (DC) function. First, our in vitro studies reveal that recombinant HMGB1 (rHMGB1) activates myeloid DCs to produce IL-23 in vitro, and rHMGB1-activated DCs prime naïve lymphocytes to produce the Th17 cytokine IL-17A. Second, we demonstrate that anti-HMGB1 neutralizing antibody attenuates HMGB1 expression, neutrophilic inflammation, airway hyperresponsiveness, and Th17-related cytokine secretion in vivo by using a murine model of neutrophilic asthma induced by ovalbumin (OVA) plus lipopolysaccharide (LPS). Furthermore, anti-HMGB1 neutralizing antibody decreases the number of Th17 cells in lung cells and suppresses the production of IL-23 by lung CD11C+ APCs. Finally, we show that intranasal adoptive transfer of rHMGB1-activated DCs was sufficient to restore lung neutrophilic inflammation and the Th17 response in a DC-driven model of asthma, whereas the transfer of rHMGB1 plus anti-HMGB1-treated mDCs significantly reduced these inflammation phenotypes. These data suggest, for the first time, that HMGB1 drives the DC-polarized Th17-type response in allergic lung inflammation and that blocking HMGB1 may benefit the attenuation of neutrophilic airway inflammation in asthma.
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