Design and synthesis of an orally active metabotropic glutamate receptor subtype-2 (mGluR2) positive allosteric modulator (PAM) that decreases cocaine self-administration in rats.
Design and synthesis of an orally active metabotropic glutamate receptor subtype-2 (mGluR2) positive allosteric modulator (PAM) that decreases cocaine self-administration in rats.
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DOI：
10.1021/jm1012165
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发表时间：
2011-01-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cosford ND
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dhanya RP;Sidique S;Sheffler DJ;Nickols HH;Herath A;Yang L;Dahl R;Ardecky R;Semenova S;Markou A;Conn PJ;Cosford ND
通过在结构中引入杂原子并取代环戊基部分对3′-（（2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基）甲基）联苯-4-羧酸（BINA，1）进行修饰，导致开发了具有优化效力和上级药物样性质的新mGluR 2正变构调节剂（PAM）。这些类似物在体外比1更有效，并且相对于其他mGluR亚型，对mGluR 2具有高度选择性。它们具有显著改善的药代动力学（PK）特性，具有优异的口服生物利用度和脑渗透性。苯并异噻唑-3-酮衍生物14减少了大鼠中的可卡因自我给药，为使用mGluR 2 PAM治疗可卡因依赖提供了概念验证。
The modification of 3′-((2-cyclopentyl-6,7-dimethyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yloxy)methyl)biphenyl-4-carboxylic acid (BINA, 1) by incorporating heteroatoms into the structure and replacing the cyclopentyl moiety led to the development of new mGluR2 positive allosteric modulators (PAMs) with optimized potency and superior drug-like properties. These analogues are more potent than 1 in vitro, and are highly selective for mGluR2 vs. other mGluR subtypes. They have significantly improved pharmacokinetic (PK) properties, with excellent oral bioavailability and brain penetration. The benzisothiazol-3-one derivative 14 decreased cocaine self-administration in rats, providing proof-of-concept for the use of mGluR2 PAMs for the treatment of cocaine dependence.
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DOI：
10.1124/jpet.106.117093
发表时间：
2007-07-01
影响因子：
3.5
作者：
Hemstapat, Kamondanai;Da Costa, Herve;Conn, P. Jeffrey
通讯作者：
Conn, P. Jeffrey
影响因子：
2.7
作者：
Duplantier, Allen J.;Efremov, Ivan;Zhang, Lei
通讯作者：
Zhang, Lei
影响因子：
5.3
作者：
Baptista, MAS;Martin-Fardon, R;Weiss, F
通讯作者：
Weiss, F
影响因子：
5.2
作者：
Correa, Arkaitz;Tellitu, Imanol;SanMartin, Raul
通讯作者：
SanMartin, Raul
影响因子：
2.7
作者：
Bonnefous, C;Vernier, JM;Kamenecka, TM
通讯作者：
Kamenecka, TM