Identification of differential PI3K pathway target dependencies in T-cell acute lymphoblastic leukemia through a large cancer cell panel screen.
Identification of differential PI3K pathway target dependencies in T-cell acute lymphoblastic leukemia through a large cancer cell panel screen.
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DOI：
10.18632/oncotarget.8031
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发表时间：
2016-04-19
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Davies BR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lynch JT;McEwen R;Crafter C;McDermott U;Garnett MJ;Barry ST;Davies BR
选择性磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT/mTOR 抑制剂目前正在临床研究中进行评估。为了确定对 PI3K 通路抑制剂敏感的肿瘤类型，我们针对癌细胞系组（971 细胞系）筛选了靶向 PI3Kα/δ (AZD8835)、PI3Kβ/δ (AZD8186)、AKT (AZD5363) 和 mTORC1/2 (AZD2014) 的化合物。对 AKT 和 mTOR 抑制敏感的血液恶性肿瘤有很多，其中在 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 中观察到的敏感性最高。我们发现所有 NOTCH 突变 T-ALL 细胞系对 AKT 和 mTORC1/2 抑制剂敏感，对靶向 PI3K α、β 或 δ 亚型的药物仅部分敏感。仅在 PTEN 蛋白缺失和高水平活性 AKT 的细胞系中经过 AKTi 处理后才会诱导细胞凋亡。总之，我们已经证明，T-ALL 细胞系对 PI3K/AKT/mTOR 通路中不同节点的抑制表现出不同的敏感性，并且抑制 AKT 或 mTOR 可能在这种疾病中具有治疗益处。
Selective phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT/mTOR inhibitors are currently under evaluation in clinical studies. To identify tumor types that are sensitive to PI3K pathway inhibitors we screened compounds targeting PI3Kα/δ (AZD8835), PI3Kβ/δ (AZD8186), AKT (AZD5363) and mTORC1/2 (AZD2014) against a cancer cell line panel (971 cell lines). There was an enrichment of hematological malignancies that were sensitive to AKT and mTOR inhibition, with the greatest degree of sensitivity observed in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). We found that all NOTCH mutant T-ALL cell lines were sensitive to AKT and mTORC1/2 inhibitors, with only partial sensitivity to agents that target the PI3K α, β or δ isoforms. Induction of apoptosis only occurred following AKTi treatment in cell lines with PTEN protein loss and high levels of active AKT. In summary, we have demonstrated that T-ALL cell lines show differential sensitivity to inhibition at different nodes in the PI3K/AKT/mTOR pathway and inhibiting AKT or mTOR may have a therapeutic benefit in this disease setting.
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