An allosteric inhibitor of bacterial Hsp70 chaperone potentiates antibiotics and mitigates resistance.
An allosteric inhibitor of bacterial Hsp70 chaperone potentiates antibiotics and mitigates resistance.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2021.11.004
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发表时间：
2022-05-19
影响因子：
8.6
通讯作者：
Lupoli, Tania J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hosfelt, Jordan;Richards, Aweon;Zheng, Meng;Adura, Carolina;Nelson, Brock;Yang, Amy;Fay, Allison;Resager, William;Ueberheide, Beatrix;Glickman, J. Fraser;Lupoli, Tania J.
DnaK是Hsp 70的细菌同源物，Hsp 70是一种ATP依赖性伴侣，其协助辅因子蛋白催化新生蛋白质折叠并挽救错误折叠的蛋白质。在病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）（结核病（TB）的病原体）中，DnaK及其辅因子被提出为抗分枝杆菌靶标，然而对于这些类别的蛋白质存在很少的小分子抑制剂或探针。在这里，我们描述了一种名为telaprevir的药物的再利用，该药物能够变构抑制DnaK的ATP酶活性，并通过模拟肽底物来防止伴侣蛋白功能。在分枝杆菌细胞中，特拉匹韦破坏DnaK/辅因子介导的细胞蛋白质稳态，导致氨基糖苷类抗生素的疗效增强，并降低对一线结核药物利福平的耐药性。因此，这项工作有助于蛋白伴侣抑制剂的小但不断增长的收集，并证明这些分子在不同抗生素类存在下破坏细菌的生存机制。Hosfelt和理查兹等人发现，FDA批准的一种名为特拉匹韦的抗病毒药物通过细菌中的辅因子抑制伴侣蛋白的激活，这样做可以增加细菌对抗生素的敏感性，并降低耐药性的可能性。
DnaK is the bacterial homolog of Hsp70, an ATP-dependent chaperone that assists cofactor proteins to catalyze nascent protein folding and salvage misfolded proteins. In the pathogen Mycobacterium tuberculosis, the causative agent of tuberculosis (TB), DnaK and its cofactors are proposed antimycobacterial targets, yet few small molecule inhibitors or probes exist for these classes of proteins. Here, we describe the repurposing of a drug called telaprevir that is able to allosterically inhibit the ATPase activity of DnaK, and prevents chaperone function by mimicking peptide substrates. In mycobacterial cells, telaprevir disrupts DnaK/cofactor-mediated cellular proteostasis, resulting in enhanced efficacy of aminoglycoside antibiotics and reduced resistance to the frontline TB drug rifampin. Hence, this work contributes to a small but growing collection of protein chaperone inhibitors, and demonstrates that these molecules disrupt bacterial mechanisms of survival in the presence of different antibiotic classes. Hosfelt and Richards et al. discover that an FDA-approved antiviral drug called telaprevir inhibits chaperone activation by cofactors in bacteria, and in doing so can increase bacterial sensitivity to antibiotics and reduce the likelihood of drug resistance.
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影响因子：
21.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.6
作者：
GRAGEROV, A;LI, Z;GOTTESMAN, ME
通讯作者：
GOTTESMAN, ME
DOI：
10.1073/pnas.0903503106
发表时间：
2009-05-26
影响因子：
11.1
作者：
Bertelsen, Eric B.;Chang, Lyra;Zuiderweg, Erik R. P.
通讯作者：
Zuiderweg, Erik R. P.
影响因子：
7.3
作者：
Ambrose, Andrew J.;Chapman, Eli
通讯作者：
Chapman, Eli
影响因子：
4.5
作者：
Fay A;Glickman MS
通讯作者：
Glickman MS