Repositioning antimicrobial agent pentamidine as a disruptor of the lateral interactions of transmembrane domain 5 of EBV latent membrane protein 1.
Repositioning antimicrobial agent pentamidine as a disruptor of the lateral interactions of transmembrane domain 5 of EBV latent membrane protein 1.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0047703
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Yin H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang X;Fiorini Z;Smith C;Zhang Y;Li J;Watkins LR;Yin H
尽管侧向跨膜蛋白-蛋白相互作用(PPI)在许多重要的生物学过程中起着重要的作用，但一直被认为是“不可用药的”。潜伏膜蛋白1(LMP-1)跨膜区5(TMD-5)的同源三聚化是EB病毒致癌活性的关键。在这里，我们重新使用抗菌剂五烷双胺作为LMP-1 TMD-5侧向相互作用的调节剂。ToxR分析、色氨酸荧光分析、库马林荧光去猝灭实验和双十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳法(SDS-PAGE)的结果一致表明，戊烷胺破坏了LMP-1、TMD-5的侧向相互作用。在EB病毒感染的B细胞中，戊二氮可抑制LMP-1信号转导，诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖。相比之下，EBV阴性细胞对五烷双胺的敏感性较低。本研究为调节LMP-1、TMD-5的侧向相互作用提供了一种新型的非肽小分子试剂。
The lateral transmembrane protein-protein interactions (PPI) have been regarded as “undruggable” despite their importance in many essential biological processes. The homo-trimerization of transmembrane domain 5 (TMD-5) of latent membrane protein 1 (LMP-1) is critical for the constitutive oncogenic activation of the Epstein-Barr virus (EBV). Herein we repurpose the antimicrobial agent pentamidine as a regulator of LMP-1 TMD-5 lateral interactions. The results of ToxR assay, tryptophan fluorescence assay, courmarin fluorescence dequenching assay, and Bis-Tris sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) consistently show pentamidine disrupts LMP-1 TMD-5 lateral interactions. Furthermore, pentamidine inhibits LMP-1 signaling, inducing cellular apoptosis and suppressing cell proliferation in the EBV infected B cells. In contrast, EBV negative cells are less susceptible to pentamidine. This study provides a novel non-peptide small molecule agent for regulating LMP-1 TMD-5 lateral interactions.
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