A bivalent recombinant protein inactivates HIV-1 by targeting the gp41 prehairpin fusion intermediate induced by CD4 D1D2 domains.
A bivalent recombinant protein inactivates HIV-1 by targeting the gp41 prehairpin fusion intermediate induced by CD4 D1D2 domains.
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二价重组蛋白通过靶向 CD4 D1D2 结构域诱导的 gp41 前发夹融合中间体来灭活 HIV-1
DOI：
10.1186/1742-4690-9-104
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发表时间：
2012-12-07
期刊：
影响因子：
3.3
通讯作者：
Jiang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu L;Pan C;Li Y;Lu H;He W;Jiang S
目前批准的大多数抗HIV药物（例如，逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合/进入抑制剂）必须在靶细胞内部或表面上起作用以抑制HIV感染，但没有一种能直接使病毒粒子远离细胞。可溶性CD 4（sCD 4）虽然能在实验室适应HIV-1毒株，但由于其对原代分离株的效力较低，且在低浓度下有增强HIV-1感染的倾向，在临床试验中未能降低病毒载量。因此，必须设计一种具有改进效力的更好的HIV灭活剂，用于开发新的抗HIV治疗剂，其可以在病毒附着并进入靶细胞之前主动攻击循环中的病毒。我们设计了一个双价HIV-1灭活剂，命名为2DLT，通过连接CD 4的D1 D2结构域到T1144，下一代HIV融合抑制剂，用35-mer接头。该可溶性2DLT蛋白中的D1 D2结构域可与CD 4结合位点结合并诱导gp 41前发夹融合中间体（prehairpin fusion intermediate，PFI）的形成，但不显示sCD 4介导的HIV-1感染增强作用。然后，2DLT中的T1144结构域与暴露的PFI结合，导致在靶细胞不存在的情况下HIV-1病毒体快速失活。此外，如果病毒粒子逃脱了2DLT的第一次攻击，2DLT也可以抑制病毒与靶细胞的融合。这种二价分子可以作为抗HIV感染的双重屏障，首先灭活HIV-1病毒粒子远离细胞，然后阻断HIV-1进入靶细胞表面，这表明它有潜力发展成为一类新的抗HIV药物。
Most currently approved anti-HIV drugs (e.g., reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors and fusion/entry inhibitors) must act inside or on surface of the target cell to inhibit HIV infection, but none can directly inactivate virions away from cells. Although soluble CD4 (sCD4) can inactivate laboratory-adapted HIV-1 strains, it fails to reduce the viral loads in clinical trials because of its low potency against primary isolates and tendency to enhance HIV-1 infection at low concentration. Thus, it is essential to design a better HIV inactivator with improved potency for developing new anti-HIV therapeutics that can actively attack the virus in the circulation before it attaches to and enter into the target cell. We engineered a bivalent HIV-1 inactivator, designated 2DLT, by linking the D1D2 domain of CD4 to T1144, the next generation HIV fusion inhibitor, with a 35-mer linker. The D1D2 domain in this soluble 2DLT protein could bind to the CD4-binding site and induce the formation of the gp41 prehairpin fusion-intermediate (PFI), but showed no sCD4-mediated enhancement of HIV-1 infection. The T1144 domain in 2DLT then bound to the exposed PFI, resulting in rapid inactivation of HIV-1 virions in the absence of the target cell. Beside, 2DLT could also inhibit fusion of the virus with the target cell if the virion escapes the first attack of 2DLT. This bivalent molecule can serve as a dual barrier against HIV infection by first inactivating HIV-1 virions away from cells and then blocking HIV-1 entry on the target cell surface, indicating its potential for development as a new class of anti-HIV drug.
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