Insulin-induced remission in new-onset NOD mice is maintained by the PD-1-PD-L1 pathway.
Insulin-induced remission in new-onset NOD mice is maintained by the PD-1-PD-L1 pathway.
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DOI：
10.1084/jem.20061577
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发表时间：
2006-11-27
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Bluestone JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fife BT;Guleria I;Gubbels Bupp M;Eagar TN;Tang Q;Bour-Jordan H;Yagita H;Azuma M;Sayegh MH;Bluestone JA
在过去的十年中，用于治疗新发糖尿病的潜在致耐受性疗法的数量显著增加。然而，大多数治疗是非抗原特异性的，长期耐受性维持的机制仍不清楚。在这项研究中，我们开发了一种抗原特异性疗法，即胰岛素偶联的抗原呈递细胞，用于在疾病发作后治疗非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病。通过这种方法，我们证明了疾病缓解、致病性T细胞增殖受到抑制、细胞因子产生减少以及无反应性的诱导。此外，我们表明，强大的长期耐受性依赖于程序性死亡1（PD - 1）-程序性死亡配体（PD - L）1通路，而非独特的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4通路。抗PD - 1和抗PD - L1，但不是抗PD - L2，在致耐受性治疗数周后通过直接促进浸润组织中抗原特异性T细胞增殖和炎性细胞因子产生而逆转耐受性。PD - 1 - PD - L1阻断并未限制调节性T细胞的活性，这表明对致病性T细胞有直接影响。最后，我们描述了PD - 1 - PD - L1在另一个使用抗CD3的强大免疫治疗模型中的关键作用，这表明PD - 1 - PD - L1相互作用构成了在靶组织内选择性维持耐受性的共同通路的一部分。
The past decade has seen a significant increase in the number of potentially tolerogenic therapies for treatment of new-onset diabetes. However, most treatments are antigen nonspecific, and the mechanism for the maintenance of long-term tolerance remains unclear. In this study, we developed an antigen-specific therapy, insulin-coupled antigen-presenting cells, to treat diabetes in nonobese diabetic mice after disease onset. Using this approach, we demonstrate disease remission, inhibition of pathogenic T cell proliferation, decreased cytokine production, and induction of anergy. Moreover, we show that robust long-term tolerance depends on the programmed death 1 (PD-1)–programmed death ligand (PD-L)1 pathway, not the distinct cytotoxic T lymphocyte–associated antigen 4 pathway. Anti–PD-1 and anti–PD-L1, but not anti–PD-L2, reversed tolerance weeks after tolerogenic therapy by promoting antigen-specific T cell proliferation and inflammatory cytokine production directly in infiltrated tissues. PD-1–PD-L1 blockade did not limit T regulatory cell activity, suggesting direct effects on pathogenic T cells. Finally, we describe a critical role for PD-1–PD-L1 in another powerful immunotherapy model using anti-CD3, suggesting that PD-1–PD-L1 interactions form part of a common pathway to selectively maintain tolerance within the target tissues.
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