Structure-activity relationships and molecular modeling of sphingosine kinase inhibitors.
Structure-activity relationships and molecular modeling of sphingosine kinase inhibitors.
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DOI：
10.1021/jm401399c
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发表时间：
2013-11-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Bittman R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baek DJ;MacRitchie N;Anthony NG;Mackay SP;Pyne S;Pyne NJ;Bittman R
本文描述了鞘氨醇激酶1和2 （SK1和SK2）的新型异构体选择性抑制剂的设计、合成和效能评估，SK1和SK2是催化d-红-鞘氨醇磷酸化产生关键信号脂质-鞘氨醇1-磷酸的酶。最近，我们报道了1-（4-辛基苯基）胡椒碱-4-醇（RB-005）是SK1的选择性抑制剂。在这里，我们报告了43个新的RB-005类似物的合成，其中亲脂性尾部，极性头基和连接区域被修改，以扩展该先导化合物的结构-活性关系，我们使用最近发表的SK1晶体结构的建模研究来解释。我们为我们的分析系列所针对的关键残基提供了基础，并为使用药理学干预区分两种亚型的能力提供了进一步的证据。
The design, synthesis, and evaluation of the potency of new isoform-selective inhibitors of sphingosine kinases 1 and 2 (SK1 and SK2), the enzyme that catalyzes the phosphorylation of d-erythro-sphingosine to produce the key signaling lipid, sphingosine 1-phosphate, are described. Recently, we reported that 1-(4-octylphenethyl)piperidin-4-ol (RB-005) is a selective inhibitor of SK1. Here we report the synthesis of 43 new analogues of RB-005, in which the lipophilic tail, polar headgroup, and linker region were modified to extend the structure–activity relationship profile for this lead compound, which we explain using modeling studies with the recently published crystal structure of SK1. We provide a basis for the key residues targeted by our profiled series and provide further evidence for the ability to discriminate between the two isoforms using pharmacological intervention.
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DOI：
10.1126/science.1176709
发表时间：
2009-09-04
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hait NC;Allegood J;Maceyka M;Strub GM;Harikumar KB;Singh SK;Luo C;Marmorstein R;Kordula T;Milstien S;Spiegel S
通讯作者：
Spiegel S
影响因子：
4.1
作者：
Schnute, Mark E.;McReynolds, Matthew D.;Nagiec, Marek M.
通讯作者：
Nagiec, Marek M.
影响因子：
3.5
作者：
Liu Z;MacRitchie N;Pyne S;Pyne NJ;Bittman R
通讯作者：
Bittman R
影响因子：
7.3
作者：
Kiuchi, M;Adachi, K;Fujita, T
通讯作者：
Fujita, T
影响因子：
9.2
作者：
Xia, P;Gamble, JR;Vadas, MA
通讯作者：
Vadas, MA