Mechanisms underlying TARP modulation of the GluA1/2-γ8 AMPA receptor.
Mechanisms underlying TARP modulation of the GluA1/2-γ8 AMPA receptor.
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DOI：
10.1038/s41467-022-28404-7
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发表时间：
2022-02-08
影响因子：
16.6
通讯作者：
Greger IH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Herguedas B;Kohegyi BK;Dohrke JN;Watson JF;Zhang D;Ho H;Shaikh SA;Lape R;Krieger JM;Greger IH
AMPA 型谷氨酸受体 (AMPAR) 介导大脑兴奋性突触的快速信号传输。谷氨酸与受体的配体结合域 (LBD) 结合导致离子通道激活和脱敏。门控动力学塑造突触传递，并通过目前尚未完全解析的机制受到跨膜 AMPAR 调节蛋白 (TARP) 的强烈调节。在这里，GluA1/2 TARP-γ8复合物在开放状态和脱敏状态（3.5 Å）下的电子冷冻显微镜结构揭示了大TARP-γ8环（“β1”）对LBD的状态选择性接合，阐明了该TARP如何稳定特定的门控状态。我们进一步展示了 TARP 如何通过与选择性过滤器的孔螺旋相互作用来改变通道整流。最后，我们揭示了 Q/R 编辑位点将过滤器入口处的通道收缩耦合到门，并形成传导路径中的主要阳离子结合位点。我们的结果提供了 TARP 如何调节 AMPAR 门控和电导的机制框架。 AMPA 谷氨酸受体介导大脑中的大部分兴奋信号。在这里，作者展示了辅助亚基 TARP-γ8 如何塑造异聚 GluA1/2 AMPA 受体的门控动力学、离子电导和整流特性。
AMPA-type glutamate receptors (AMPARs) mediate rapid signal transmission at excitatory synapses in the brain. Glutamate binding to the receptor’s ligand-binding domains (LBDs) leads to ion channel activation and desensitization. Gating kinetics shape synaptic transmission and are strongly modulated by transmembrane AMPAR regulatory proteins (TARPs) through currently incompletely resolved mechanisms. Here, electron cryo-microscopy structures of the GluA1/2 TARP-γ8 complex, in both open and desensitized states (at 3.5 Å), reveal state-selective engagement of the LBDs by the large TARP-γ8 loop (‘β1’), elucidating how this TARP stabilizes specific gating states. We further show how TARPs alter channel rectification, by interacting with the pore helix of the selectivity filter. Lastly, we reveal that the Q/R-editing site couples the channel constriction at the filter entrance to the gate, and forms the major cation binding site in the conduction path. Our results provide a mechanistic framework of how TARPs modulate AMPAR gating and conductance. AMPA glutamate receptors, mediate the majority of excitatory signaling in the brain. Here the authors show how the auxiliary subunit TARP-γ8 shapes gating kinetics, ion conductance and rectification properties of the heteromeric GluA1/2 AMPA receptor.
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