Small-molecule proteostasis regulators for protein conformational diseases.
Small-molecule proteostasis regulators for protein conformational diseases.
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DOI：
10.1038/nchembio.763
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发表时间：
2011-12-25
影响因子：
14.8
通讯作者：
Morimoto, Richard I.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Calamini, Barbara;Silva, Maria Catarina;Madoux, Franck;Hutt, Darren M.;Khanna, Shilpi;Chalfant, Monica A.;Saldanha, S. Adrian;Hodder, Peter;Tait, Bradley D.;Garza, Dan;Balch, William E.;Morimoto, Richard I.
蛋白质稳态（proteostasis）对细胞和有机体的健康至关重要。然而，压力、衰老和错误折叠蛋白的慢性表达对蛋白质稳态机制和细胞活力提出了挑战。由热休克转录因子-1（HSF-1）调节的分子伴侣的增强表达已被证明在多种构象疾病模型中恢复蛋白质稳态，这表明一种有前途的治疗方法。我们描述了一个900，000小分子筛选的结果，该筛选鉴定了新型小分子蛋白质稳态调节剂（PR），其诱导HSF-1依赖性伴侣蛋白表达并在多种构象疾病模型中恢复蛋白质折叠。对蛋白质组稳定性的有益作用是由HSF-1、SKN-16/FOXO、SKN-1/Nrf-2和分子伴侣机制通过与目前已知的HSR小分子激活剂不同的机制介导的。我们认为，调制的蛋白质稳态网络的PR代表了一种很有前途的治疗方法，用于治疗各种蛋白质构象疾病。
Protein homeostasis (proteostasis) is essential for cellular and organismal health. Stress, aging, and the chronic expression of misfolded proteins, however, challenge the proteostasis machinery and the vitality of the cell. Enhanced expression of molecular chaperones, regulated by heat shock transcription factor-1 (HSF-1), has been shown to restore proteostasis in a variety of conformational disease models, suggesting a promising therapeutic approach. We describe the results of a ∼900,000 small molecule screen that identified novel classes of small molecule proteostasis regulators (PRs) that induce HSF-1-dependent chaperone expression and restore protein folding in multiple conformational disease models. The beneficial effects to proteome stability are mediated by HSF-1, DAF-16/FOXO, SKN-1/Nrf-2, and the chaperone machinery through mechanisms that are distinct from current known small molecule activators of the HSR. We suggest that modulation of the proteostasis network by PRs represents a promising therapeutic approach for the treatment of a variety of protein conformational diseases.
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DOI：
10.1073/pnas.172398899
发表时间：
2002-09-03
影响因子：
11.1
作者：
Dinkova-Kostova, AT;Holtzclaw, WD;Talalay, P
通讯作者：
Talalay, P
影响因子：
4
作者：
Haynes, Cole M.;Ron, David
通讯作者：
Ron, David
DOI：
10.1073/pnas.051632198
发表时间：
2001-03-13
影响因子：
11.1
作者：
Dinkova-Kostova, AT;Massiah, MA;Talalay, P
通讯作者：
Talalay, P
DOI：
10.1124/jpet.107.133108
发表时间：
2008-04-01
影响因子：
3.5
作者：
Roesslein, Martin;Schibilsky, David;Loop, Torsten
通讯作者：
Loop, Torsten
DOI：
10.1021/ci9803381
发表时间：
1999-07-01
期刊：
JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND COMPUTER SCIENCES
影响因子：
--
作者：
Butina, D
通讯作者：
Butina, D