Centrosomal kinase Nek2 cooperates with oncogenic pathways to promote metastasis.
Centrosomal kinase Nek2 cooperates with oncogenic pathways to promote metastasis.
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DOI：
10.1038/oncsis.2013.34
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发表时间：
2013-09-09
期刊：
影响因子：
6.2
通讯作者：
Kumar, S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Das, T. K.;Dana, D.;Paroly, S. S.;Perumal, S. K.;Singh, S.;Jhun, H.;Pendse, J.;Cagan, R. L.;Talele, T. T.;Kumar, S.
中心体激酶Nek2在不同的癌症中过表达，但它在肿瘤发生中的作用仍然知之甚少。在果蝇模型中过表达dNek2导致果蝇Wnt正向无翼(Wg)表达上调，细胞迁移标志物Rho1、rac1和E-cadherin(ECAD)改变，导致细胞形状和组织形态发生变化。DNek2过表达与受体酪氨酸激酶和丝裂原活化蛋白激酶信号通路协同上调活化的Akt、DIAP1、MMP1和Wg蛋白，促进局部侵袭、远处种植和转移。在肿瘤细胞注射实验中，dNek2协同RAS和Src信号促进肿瘤在不同成虫组织中的侵袭性定植。抑制PI3K途径会抑制dNek2与其他生长途径的协同作用。与我们的Fly研究一致，人Nek2在A549肺腺癌和HEK293T细胞中的过表达导致Akt途径的激活和β-连环蛋白水平的增加。我们的计算方法确定了一类Nek2抑制化合物和一种新的类似药物的药效团，该药物在果蝇和人类细胞中逆转了Nek2的过度表达表型。我们的发现假设了Nek2在促进转移方面的新作用，除了目前已确定的促进染色体不稳定的作用之外。这为中心体扩增在癌症中的选择性优势提供了理论基础。
Centrosomal kinase Nek2 is overexpressed in different cancers, yet how it contributes toward tumorigenesis remains poorly understood. dNek2 overexpression in a Drosophila melanogaster model led to upregulation of Drosophila Wnt ortholog wingless (Wg), and alteration of cell migration markers—Rho1, Rac1 and E-cadherin (Ecad)—resulting in changes in cell shape and tissue morphogenesis. dNek2 overexpression cooperated with receptor tyrosine kinase and mitogen-activated protein kinase signaling to upregulate activated Akt, Diap1, Mmp1 and Wg protein to promote local invasion, distant seeding and metastasis. In tumor cell injection assays, dNek2 cooperated with Ras and Src signaling to promote aggressive colonization of tumors into different adult fly tissues. Inhibition of the PI3K pathway suppressed the cooperation of dNek2 with other growth pathways. Consistent with our fly studies, overexpression of human Nek2 in A549 lung adenocarcinoma and HEK293T cells led to activation of the Akt pathway and increase in β-catenin protein levels. Our computational approach identified a class of Nek2-inhibitory compounds and a novel drug-like pharmacophore that reversed the Nek2 overexpression phenotypes in flies and human cells. Our finding posits a novel role for Nek2 in promoting metastasis in addition to its currently defined role in promoting chromosomal instability. It provides a rationale for the selective advantage of centrosome amplification in cancer.
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DOI：
10.1186/1478-811x-8-23
发表时间：
2010-09-07
期刊：
Cell communication and signaling : CCS
影响因子：
--
作者：
Parri M;Chiarugi P
通讯作者：
Chiarugi P
果蝇 Smt3 通过将 Hipk 隔离在细胞核中负向调节 JNK 信号传导
影响因子：
4.6
作者：
Huang, Hai;Du, Guiping;Jiao, Renjie
通讯作者：
Jiao, Renjie
影响因子：
4.8
作者：
Plaza-Menacho, Ivan;Morandi, Andrea;Isacke, Clare M.
通讯作者：
Isacke, Clare M.
影响因子：
8
作者：
Das, T. K.;Sangodkar, J.;Negre, N.;Narla, G.;Cagan, R. L.
通讯作者：
Cagan, R. L.
影响因子：
64.8
作者：
Dar, Arvin C.;Das, Tirtha K.;Shokat, Kevan M.;Cagan, Ross L.
通讯作者：
Cagan, Ross L.