Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage.
Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage.
复制标题
硫唑嘌呤和UVA光产生诱变的氧化DNA损伤。
DOI：
10.1126/science.1114233
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发表时间：
2005-09-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Karran P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
O'Donovan P;Perrett CM;Zhang X;Montaner B;Xu YZ;Harwood CA;McGregor JM;Walker SL;Hanaoka F;Karran P
氧化应激和由活性氧（ROS）形成的诱变性DNA损伤与人类恶性肿瘤有关。因此，临床治疗诱导慢性氧化应激可能带来治疗相关癌症的风险。我们认为氮唑嘌呤（Aza）的免疫抑制可能是一种这样的治疗方法。Aza引起患者DNA中6-硫鸟嘌呤（6-TG）的积累。在这里，我们证明了生物相关剂量的紫外线A （UVA）在具有6-TG取代DNA的培养细胞中产生ROS，并且6-TG和UVA具有协同致突变性。一种复制阻断DNA 6-TG光产物鸟嘌呤磺酸，在体外被容易出错的y家族DNA聚合酶绕过。初步分析显示，五分之五的病例中，Aza治疗与选择性UVA光敏性有关。这些发现可能部分解释了皮肤癌在器官移植长期幸存者中的流行。
Oxidative stress and mutagenic DNA lesions formed by reactive oxygen species (ROS) are linked to human malignancy. Clinical treatments inducing chronic oxidative stress may therefore carry a risk of therapy-related cancer. We suggest that immunosuppression by azathioprine (Aza) may be one such treatment. Aza causes the accumulation of 6-thioguanine (6-TG) in patients' DNA. Here we demonstrate that biologically relevant doses of ultraviolet A (UVA) generate ROS in cultured cells with 6-TG–substituted DNA and that 6-TG and UVA are synergistically mutagenic. A replication-blocking DNA 6-TG photoproduct, guanine sulfonate, was bypassed by error-prone, Y-family DNA polymerases in vitro. A preliminary analysis revealed that in five of five cases, Aza treatment was associated with a selective UVA photosensitivity. These findings may partly explain the prevalence of skin cancer in long-term survivors of organ transplantation.
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